В статье, подготовленной на основе вебинара Ольги Анатольевны Щагиной – сотрудника медико-генетического научного центра имени Н.П. Бочкова, рассказывается об общих принципах диагностики СМА у тех, кто планирует беременность и рождение ребенка.
Что такое СМА
Спинальная мышечная атрофия — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Ребенок заболеет СМА, если получит поврежденные копии гена SMN1 и от папы, и от мамы. Если человеку от родителей передается только одна дефектная копия, он становится здоровым носителем СМА.
Таким образом, в семье, где есть ребенок с подтвержденным диагнозом СМА, носителями «поломанной» копии гена SMN1 обязательно являются папа и мама, а также носителями могут являться же рожденные кровные братья и сестры ребенка со СМА, а также кровные родственники родителей.
При этом семья хочет, чтобы дальше рождались здоровые дети, поэтому диагностика возможного заболевания на этапе планирования беременности и внутриутробного развития плода играет важнейшую роль для будущих родителей. По статистике носителем СМА является каждый пятидесятый, а в некоторых странах и каждый сороковой житель Земли, в России частота носительства СМА составляет в среднем 1 на 37 здоровых жителей.
Анализ носительства кому нужен
Из-за высокой частоты носительства анализ на носительство СМА необходим родственникам больных людей любой степени родства; парам, планирующим рождение детей и донорам половых клеток, чтобы избежать рождения ребенка со СМА через процедуру ЭКО.
Генетическая причина СМА — мутация гена SMN1. Этот ген расположен на таком участке пятой хромосомы, в котором есть псевдогены (практически полностью идентичные генетические последовательности с которых не может считываться нормальный белок, либо нормальный белок считывается в малом количестве) для всех генов этого региона. В процессе деления клеток этот участок хромосомы может перестраиваться самым причудливым образом. В результате некоторые комбинации приводят к делециям разной протяженности, захватывающим экзон 7 гена SMN1 в котором находится точка различаюшая ген и псевдоген. Делеция на обеих хромосомах 5 встречается у 97 % процентов пациентов , а 3% пациентов делеция на одной из хромосом сочетается с «малой» мутацией на другой.
О копиях гена
Чаще всего у людей встречаются две копии гена SMN 1 на разных хромосомах. Это означает, что человек здоров и не является носителем мутации, приводящей к СМА.
У человека может быть только одна копия гена SMN 1. В этом случае человек является носителем заболевания. Такие варианты определяются молекулярно-генетическими исследованиями — обязательно методами количественного анализа числа копий нужного гена.
Бывают более сложные варианты, когда два гена SMN1 расположены на одной хромосоме, при этом на второй ничего нет. В этом случае родитель может передать своему ребенку хромосому с отсутствующим геном. Стандартный генетический анализ при этом показывает, что у человека есть две копии гена SMN1. При другом варианте у человека также имеются две копии гена SMN1, но на одной из этих копий есть малая мутация, которая не фиксируется количественными методами анализа.
Вероятность носительства у здорового человека
Причины разной частоты носительства СМА у людей в разных популяциях пока не установлена. Иногда наличие сложного генотипа, когда человек является носителем делеции имея две копии гена SMN1, лежащих на одной хромосоме может искажать популяционные данные о частотах носительства полученных количественными методами. Например, у евреев-ашкенази, афроамериканцев и испанцев очень высока частота людей как минимум с двумя копиями гена SMN1 и низка частота людей с одной копией гена SMN1, то есть классических носителей СМА. При этом частота болезни не отличается от других популяций. Для евреев ашкенази и афроамериканцев установлены специфические генетические маркеры сложного генотипа, которые можно исследовать при анализе носительства вместе с определением числа копий гена SMN1. Так как выявление этого генетического маркера у человека с двумя копиями гена SMN1 с высокой долей вероятности свидетельствует о том что они находятся на одной хромосоме.
К сожалению, несмотря на то что носители СМА с двумя копиями гена, расположенными на одной хромосоме встречаются во всех популяциях – для других популяций генетических маркеров позволяющих заподозрить скрытое носительство, а маркеры характерные для евреев ашкенази и афроамериканцев малоинформативны, т.е. отсутствие этих маркеров не может свидетельствовать об отсутствии носительства заболевания у человека с двумя копиями SMN1.
Схожая ситуация и в России. На маркеры, упомянутые выше, были проверены 60 здоровых людей из популяции, у которых при количественном анализе было зафиксировано 3 копии гена SMN1 на геном, т.е. на одной из хромосом у них точно две копии гена – именно такие хромосомы в сочетании с делецией на другой обуславливают «скрытое» носительство. Ни у кого из этих людей не было выявлено маркеров дупликации описанных для евреев ашкенази. Маркеры сработали лишь у одного из 8 обследованных родителей больных детей с двумя копиями гена. У супругов всех 8 обследованных родителей была 1 копия SMN1, а у детей СМА, вызванная гомозиготной делецией. Иными словами, в России нецелесообразно из-за малой информативности использовать упомянутые выше маркеры для выявления скрытого носительства.
Как же определить, является ли носителем здоровый человек с двумя копиями гена SMN1? Если точно известно, что у супруга этого человека есть носительство СМА, то нужно исследовать кровных родственников у партнера с неподтвержденным носительством. Его родители будут иметь делецию в гетерозиготном состоянии и 3 копии гена SMN1. Иными словами, нужно провести анализы у родственников (родителей) человека с двумя копиями гена SMN1 для выявления скрытого носительства.
Кроме того, причиной СМА могут быть малые мутации гена SMN1. При этом стоить помнить, что в России частота таких мутаций на два порядка (в сто раз) ниже, чем частота носительства делеции гена SMN1.
Есть и хорошие новости. Вероятность ошибиться в статусе носительства здорового человека с двумя копиями гена SMN1 из-за вышеперечисленных генетических причин не слишком велика – всего 0,1% (лишь один здоровый человек из 1000, имеющий две копии гена SMN1 будет являться скрытым носителем делеции либо быть носителем малой мутации), так что количественный анализ надежен при планировании беременности. Единственное НО, если у одного из супругов точно установлено носительство СМА, то здоровому супругу стоит пройти дополнительные тексты для поиска более редких причин СМА.
Отдельно заметим, что делеция (потеря участка хромосомы) гена SMN2 не приводит к СМА ни сама по себе, ни в сочетании с мутацией гена SMN1. Более того, эта делеция широко распространена: в гомозиготном состоянии она встречается у 5 процентов здоровых людей, в гетерозиготном – у 11 процентов совершенно здоровых людей.
Последнее, о чем стоит сказать – это возможность возникновения мутации, приводящей к СМА, на разных этапах созревания половых клеток При этом человек может не являться носителем делеции во всех тканях организма, в том числе и клетках крови, которые мы берем для анализа, но при этом целый пул его половых клеток несет мутацию. Такие случаи называются «герминальным мозаицизмом».
Поэтому если в семье есть случаи рождения ребенка со СМА, вне зависимости от статуса носительства родителей в данной семье высокий генетический риск, и необходимо предотвратить появление в семье второго больного СМА ребенка.
