Компания Цитокинетикс объявила результаты клинических испытаний 2-й фазы препарата релдесемтив у пациентов со спинальной мышечной атрофией

Первое исследование мышечно-направленной терапии у пациентов со СМА показало потенциально клинически значимое влияние на дистанцию, пройденную в ходе 6-минутного теста и максимальное давление на выдохе.

 

Результаты 2-й фазы клинических исследований релдесемтива у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА), проведенных компанией Цитокинетикс, были представлены профессором Джоном В. Дэем (MD, PhD, профессор неврологии и педиатрии) Стэнфордского университета в ходе презентации на ежегодной конференции Cure SMA в Далласе. Это исследование, направленное на выдвижение гипотез, достигло и своей основной цели по определению потенциального фармакодинамического эффекта многократного перорального приема релдесемтива у пациентов со СМА, и вторичных целей по определению безопасности, переносимости и фармакокинетики исследуемого препарата.

Цитокинетикс разрабатывает релдесемтив в сотрудничестве с компанией Астеллас как потенциальное средство лечения людей со СМА, а также некоторых других инвалидизирующих заболеваний и состояний, связанных со слабостью и утомляемостью скелетных мышц.

Исследование показало дозо- и концентрато-зависимое увеличение продолжительности времени до утомления мышц через 8 недель после начала приема релдесемтива по сравнению с показателями в начале исследования, что измерялось с помощью 6-минутного двигательного теста (6MW – 6minute walking test), суб-максимального двигательного испытания аэробных возможностей и выносливости, и показателей максимального давления на выдохе (MEP), демонстрирующего силу дыхательных мышц.

 

В исследовании, в котором испытывались 2 дозы релдесемтива, по 150 и 450 мг 2 раза в день, было выявлено дозозависимое увеличение дистанции, пройденной в ходе 6-минутного двигательного теста у ходящих пациентов, которое измерялось на 2 временных интервалах после начала лечения, через 4 и 8 недель. В группе, принимавшей 150мг релдесемтива 2 раза в день, увеличение дистанции по сравнению с плацебо составило 10.86 метра (p=0.2531) через 4 недели лечения релдесемтивом и 7.72 метра (p=0.4684) через 8 недель лечения. В группе, получавшей 450 мг релдесемтива 2 раза в день, повышение составило 35.63 метра (p= 0.0037) через 4 и 24.89 метра (p= 0.0584) через 8 недель.

Кроме того, была выявлена статистически значимая корреляция между Cmax, или пиковой концентрацией релдесемтива, и повышением показателей 6-минутного двигательного теста с примерным соотношением 9.53 метров/(µg/mL) (p=0.0086).

Помимо этого, исследование показало улучшение показателей максимальной силы на выдохе по сравнению с плацебо. В группе, получавшей 150 мг 2 раза в день, увеличение этого показателя оказалось 5.95 см H2O (p=0.2276) через 4 недели лечения релдесемтивом и 11.69 см H2O (p=0.0378) через 8 недель лечения. В группе, получавшей 450 мг 2 раза в день, рост по сравнению с плацебо был 9.17 см H2O (p=0.0855) через 4 недели лечения релдесемтивом и 13.15 см H2O (p=0.0298) через 8 недель лечения.

Другие показатели, замеренные в ходе исследования, включая Функциональную моторную шкалу Хаммерсмита – Расширенную (HFMSE), Пересмотренный модуль верхних конечностей (RULM), измерение времени на вставание и форсированная жизненная емкость легких, не показали значимых отличий в группе принимающих релдесемтив и в группе принимающих плацебо.

 

Побочные эффекты в группах релдесемтива и плацебо были одинаковыми. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были головная боль, запор и тошнота. У четырех пациентов были отмечены серьезные побочные эффекты, которые привели ко временному прекращению участия в исследовании, но все они были оценены как не имеющие отношения к релдесемтиву.

«Это исследование, направленное на выдвижение гипотез, дает нам первые данные, доказывающие, что мышечно-направленная терапия, а именно активаторы тропонина быстрых мышц, может иметь клинический эффект у пациентов со СМА» — сказал доктор Дэй. «Эти данные особенно вдохновляют, учитывая неудовлетворенную потребность тех подростков и взрослых пациентов со СМА, у которых существует постоянная мышечная слабость, утомляемость и функциональные нарушения».

«Нам приятно отметить, что лечение релдесемтивом показало потенциальные клинические преимущества у подростков и взрослых пациентов со СМА, что доказывает дозозависимый рост показателей 6-минутного двигательного теста и максимального давления на выдохе по сравнению с плацебо», — сказал Фэйди И. Малик, исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам Цитокинетикс. «Мы считаем, что эти данные поддерживают оценку более высоких доз релдесемтива в будущих клинических исследованиях при СМА, учитывая отсутствие плато эффективности и любых ограничивающих дозирование проблем с побочными эффектами и переносимостью. Мы с нетерпением ждем сотрудничества с Астелласом, исследователями и регулирующими органами в дальнейшем исследовании данных и рассмотрении дальнейшего пути препарата».

 

Дизайн клинического исследования

Первичной целью этого исследования 2-й фазы, двойного слепого и плацебо-контролируемого, было определение потенциального фармакодинамического эффекта многократного приема суспензии релдесемтива у пациентов с СМА типа II, III и IV. Вторичными целями были оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики релдесемтива. В этом исследовании 2-й фазы, направленном на выдвижение гипотез, не было единой конечной точки.

В исследование было набрано 70 пациентов, 39 в группу 1 и 31 в группу 2. Ходящие и не ходящие пациенты (типы II, III) в возрасте 12 лет и старше были рандомизированы в соотношении 2:1, стратифицированы по способности ходить, для получения релдесемтива или плацебо 2 раза в день в течение 8 недель. Первая группа получала 150 мг релдесемтива или плацебо, вторая группа получала 450 мг релдесемтива или плацебо 2 раза в день. Набор в исследование был прекращен, когда были набраны необходимые 72 пациента и после того, как слепой анализ вариабельности изменений относительно стартовых показателей по нескольким показателям эффективности показал, что исследование обладает достаточной статистической силой, чтобы показать клинически значимые отличия от плацебо по показателям эффективности уже по 70 набранным пациентам.

Проводились многочисленные оценки функционирования скелетных мышц и их утомляемости, включая дыхательные оценки, силу верхних конечностей и функциональность неходящих пациентов, помимо шестиминутного двигательного теста и времени на подъем и движение для ходящих пациентов. В этом исследовании, направленном на выдвижение гипотез, все конечные точки оценивались с использованием номинальных значений «р», без корректировки для многочисленных сравнений. Пациенты, набранные во вторую группу, оценивались также по индексу здоровья СМА, основанному на оценках пациента. Дополнительная информация по исследованию может быть найдена на сайте www.clinicaltrials.gov.

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644668?cond=sma&draw=5&rank=39

 

О релдесемтиве

Сокращательная способность скелетных мышц определяется саркомером, базовым элементом сокращения скелетной мышцы, и высокоорганизованной скелетной структурой, состоящей из нескольких ключевых протеинов. Миозин в скелетных мышцах является моторным протеином, который переводит химическую энергию в механическую силу через свое взаимодействие с актином. Набор регулирующих протеинов, включающий тропомиозин и несколько типов тропонина, делает взаимодействие актина и миозина зависящим от изменений в уровне внутриклеточного кальция. Релдесемтив, активатор тропонина быстрых мышц нового поколения, являющийся результатом программы Сайтокинетикс по изучению сокращательной способности скелетных мышц, замедляет высвобождение кальция из регулирующего тропонинового комплекса волокон быстрых скелетных мышц, что приводит к сенситизации саркомера к кальцию, что в свою очередь ведет к повышению скоращательной способности мышц.

Релдесемтив продемонстрировал фармакологическую активность, которая может привести к появлению новых терапевтических возможностей для заболеваний, связанных со слабостью или утомляемостью мышц. В доклинических моделях СМА активатор скелетных мышц показал повышение субмаксимальной силы скелетных мышц в ответ на нейрональный сигнал и откладывание наступления и облегчение выраженности мышечной усталости.

Релдесемтив стал объектов пяти завершенных клинических исследований 1-й фазы на здоровых добровольцах, в которых оценивались безопасность, переносимость, биодоступность, фармакокинетика и фармакодинамика этого препарата.

 

О СМА

СМА – это тяжелое генетическое нейромышечное заболевание, ведущее к угнетению мышечной функции и прогрессирующей, часто угрожающей жизни мышечной слабости. Оно выявляется у одного из 6 000-10 000 живорожденных в год, и является одним из самый часто встречающихся потенциально угрожающих жизни генетических заболеваний. Спинальная мышечная атрофия проявляется как прогрессирующая мышечная слабость с разной степенью тяжести, приводящая к дыхательным и двигательным осложнениям. Существует четыре типа СМА, названных по возрасту появления мышечной слабости и связанных с ней симптомов: тип 1 (младенческий), тип 2 (промежуточный), тип 3 (ювенильный) и тип 4 (взрослый). Среди всех живущих пациентов с заболеванием около 80% характеризуются типами 2 и 3. Продолжительность жизни и тяжесть заболевания различны для разных типов СМА. У пациентов с 1 типом имеют самый неблагоприятный прогноз с продолжительностью жизни не более 2 лет; пациенты со 2 типом имеют задержку физического развития, обычно имея возможность лишь сидеть без поддержки; пациенты со СМА 3 типа обычно могут стоять и ходить, но их двигательная активность постоянно сокращается с возрастом; пациенты с 4 типом могут иметь нормальную продолжительность жизни, но постепенно начинают испытывать слабость проксимальных мышц конечностей, приводящую к  трудностям в передвижении. Благодаря недавно выведенным генетически модифицирующим средствам ожидаемая продолжительность жизни пациентов станет больше, но у них все же сохранится существенная потребность в средствах решения существующих проблем дыхательной системы и подвижности. Считается, что примерно 50% пациентов с 3 типом СМА сегодня сохраняют двигательную функцию, и все большее число пациентов со 2 типом СМА, как ожидается, будут сохранять способность самостоятельно передвигаться с использованием новых средств, которые помогли бы им достигать новых ступеней физического развития.

 

О компании Цитокинетикс

Цитокинетикс является биофармацевтической компанией поздней стадии и фокусируется на поиске, разработке и коммерциализации первых в своем роде мышечных активаторов как средств потенциального лечения инвалидизирующих заболеваний, при которых мышечная функция нарушена или угасает. Как лидер в разработках, связанных с мышечной биологией и механикой мышечной деятельности, компания разрабатывает новые препараты на основе малых молекул, специально созданные для улучшения мышечной функции и их сокращаемости.

 

О сотрудничестве Цитокинетикс и Астеллас

В 2013 году Астеллас и Цитокинетикс вступили в партнерские отношения, направленные на исследования, разработку и коммерциализацию активаторов скелетных мышц. Основной целью сотрудничества является продвижение новых средств лечения заболеваний и медицинских состояний, связанных с нарушением деятельности мышц и их слабостью. Согласно условиям сотрудничества, Цитокинетикс передает Астелласу эксклюзивные права на совместную разработку и потенциально совместную коммерциализацию релдесемтива, активатора тропонина быстрых скелетных мышц, при заболеваниях, не являющихся нейромышечными. В 2014 году Астеллас и Цитокинетикс пришли к соглашению расширить область сотрудничества и включить некоторые нейромышечные показания, включая СМА, а также перевести релдесемтив на 2 фазу клинических исследований, в первую очередь, для лечения СМА. Согласно условиям соглашения, дополненного в 2016 году, Астеллас имеет эксклюзивные права на совместную разработку и коммерциализацию релдесемтива и других препаратов этого класса для лечения не-нейромышечных заболеваний, а также некоторых нейромышечных заболеваний (включая СМА и БАС), а также других новых активаторов скелетных мышц с новым механизмом действия при других показаниях, являющихся субъектом определенных прав Цитокинетикс на разработку и коммерциализацию; Цитокинетикс может участвовать в ко-промоции и осуществлять определенную коммерческую деятельность в Северной Америке и Европе в соответствии с принятыми сценариями.

Оригинал статьи можно найти здесь:

cytokineticsinc.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/cytokinetics-announces-data-phase-2-clinical-study-reldesemtiv-0 

Перевод на русский язык выполнен специально для фонда «Семьи СМА», благодарим переводчика Наталию Мефодовскую.

При перепечатке этого материала необходима активная ссылка на сайт f-sma.ru