Препарат онасемноген абепарвовек (Золгенсма) в целом безопасен и хорошо переносится пациентами со спинальной мышечной атрофией (СМА) с массой тела 8,5 кг и более, при этом в группе более тяжелых по весу пациентов не выявлено новых проблем безопасности.
8,5 кг были максимальным весом пациентов со СМА, включенных в клинические испытания препарата, на основании которых происходило одобрение для лечения детей со СМА.
Исследование «Безопасность онасемногена абепарвовека для пациентов со спинальной мышечной атрофией весом более 8,5 кг в глобальной программе управляемого доступа» было опубликовано в журнале Pediatric Neurology и обобщило результаты анализа реальных данных Глобальной программы управляемого доступа (GMAP), запущенной в 2020 году разработчиком терапии, компанией Novartis Gene Therapies.
Вводимый непосредственно в кровоток в дозе, пропорциональной массе тела пациента, препарат Золгенсма использует модифицированный и безвредный вирус для доставки в клетки рабочей копии гена SMN1, гена, нарушение в котором приводит к СМА.
Генная терапия может быть проведена только один раз из-за естественной выработки организмом иммунных антител против вируса-носителя.
Однако у пациентов по-прежнему могут развиваться иммунные реакции после однократного приема, что может привести к повышению уровня ферментов печени — индикатора повреждения печени, и белка тропонина I, что может указывать на поражение сердца. Также может снижаться уровень тромбоцитов.
По этой причине иммуносупрессивный режим начинают за день до лечения и продолжают в течение как минимум 30 дней. Кроме того, состояние печени, уровни тропонина I и количество тромбоцитов контролируются до лечения и регулярно после него в течение как минимум трех месяцев.
В клинических исследованиях Золгенсма в основном участвовали младенцы с массой тела до 8,5 кг, однако препарат одобрен для использования у детей со СМА в возрасте до 2 лет в США и некоторых других странах, а также для пациентов с массой тела до 21 кг (согласно чартам ВОЗ это может быть сопоставимо с возрастом детей до 5 лет) в Европейском союзе, России и некоторых других странах.
Более широкие зарегистрированные показания к применению препарата Золгенсма по сравнению с клиническими исследованиями приводят к необходимости применения более высоких доз препарата и, соответственно, вируса-носителя, что может привести к более выраженным побочным эффектам. Это вызывает дополнительные вопросы безопасности применения препарата.
Имея это в виду, Novartis Gene Therapies запустила глобальное исследование фазы 3b SMART для оценки применения Золгенсма у 24 детей с симптомами СМА и весом от 8,5 до 21 кг. Ожидается, что исследование завершится в августе 2023 года. Информацию о клинических центрах и наборе можно найти здесь (NCT04851873).
Кроме того, данные реальной клинической практики об использовании Золгенсма у тяжелых пациентов со СМА являются ключом к лучшему пониманию профиля безопасности терапии среди утвержденной популяции пациентов.
В опубликованном исследовании Novartis Gene Therapies описали данные по безопасности 102 детей со СМА, которые весили не менее 8,5 кг на момент приема Золгенсма в период с января 2020 года по сентябрь 2021 года в рамках программы GMAP.
В программу GMAP включали пациентов со СМА в возрасте до 2 лет, которые не имели доступа или не имели медицинских показаний для применения иных доступных методов патогенетического лечения. Документация пациентов GMAP сопоставлялась с отчетами о нежелательных явлениях в базе данных безопасности Novartis ARGUS (система управления нежелательными явлениями, используемая для рутинного мониторинга данных).
Результаты показали, что в общей сложности у 54 (53%) пациентов было зарегистрировано 368 нежелательных явлений, и большинство из них (62%) не были серьезными.
Наиболее часто сообщаемые нежелательные явления включали повышение активности печеночных ферментов, снижение количества тромбоцитов, снижение количества тромбоцитов ниже нормы (тромбоцитопения), лихорадку, рвоту и снижение аппетита.
Кроме того, у двух из пяти (40%) пациентов с массой тела 13,5 кг или более во время инфузии Золгенсма (диапазон 13,5–17 кг) наблюдались нежелательные явления, такие как рвота, признаки гепатотоксичности (без острой печеночной недостаточности) и тромбоцитопения.
Эти данные «соответствуют заявленному профилю безопасности препарата без выявления каких-либо новых сигналов», — пишут авторы.
Что касается известных рисков безопасности при приеме Золгенсма, случаи токсичности печени были зарегистрированы у 46 (45%) пациентов, но не было сообщений о печеночной недостаточности (этот дополнительный выявленный в реальной практике риск безопасности был добавлен осенью 2021 года в инструкцию по применению).
Учитывая, что случаи токсичности для печени были зарегистрированы у 89% пациентов в предыдущих исследованиях Золгенсма, более тяжелые (по весу) дети, по-видимому, не подвергаются более высокому риску событий токсичности для печени, приходят к выводу исследователи.
Снижение количества тромбоцитов, включая тромбоцитопению, было зарегистрировано у 24 (23,5%) пациентов, у пяти из них также наблюдались явления, связанные с кровотечением.
Был один случай тромботической микроангиопатии (ТМА), редкого состояния, характеризующегося аномалиями крови, которое было добавлено в список проблем безопасности Золгенсма в начале 2021 года. Это событие было устранено в течение одного месяца. По состоянию на 31 июля 2021 года было зарегистрировано в общей сложности девять случаев ТМА у более чем 1400 пролеченных пациентов.
«Данные GMAP по ТМА согласуются с данными, уже описанными для ТМА, которая является излечимым заболеванием в случае раннего выявления», — написала команда исследования.
Кроме того, у 11 (10,8%) пациентов наблюдались сердечно-сосудистые события, которые в основном были вторичными по отношению к проблемам с дыханием или инфекциям. Было четыре случая повышения уровня тропонина I, которые не были связаны с соответствующими симптомами.
В GMAP было зарегистрировано три случая смерти, и все они были сочтены не связанными с лечением и вторичными по отношению к проблемам с дыханием на фоне течения СМА.
Полученные результаты показали, что данные о безопасности для пациентов, с бОльшим весом, получавших более тяжелые дозы, «согласуются с данными, описанными в клинических испытаниях» и «включают токсичность для печени, тромботическую микроангиопатию и тромбоцитопению», — пишут исследователи.
Таким образом, «риск повышенной токсичности в более тяжелой (по весу) популяции пациентов не был выявлен в результате этого анализа», — добавили они.
«Дети со СМА хрупкие из-за рецидивирующих респираторных инфекций и недоедания, и уход должен быть оптимизирован до, во время и после любой проводимой терапии», и «клиницисты должны по-прежнему проявлять большую степень осведомленности, чтобы выявлять [нежелательные явления] на ранней стадии, если они происходят и вмешиваться соответствующим образом», — написала команда.
Автор Marta Figueiredo, PhD | Перевод и адаптация текста выполнена для сайта f-sma.ru
Данный материал носит исключительно информационный характер и не является рекламой. Рекомендации относительно индивидуального применения лекарственных препаратов следует получать у вашего лечащего врача. Информация о препаратах представлена исключительно с целью ознакомления.
