В середине апреля компания AveXis, часть группы компаний Novartis, объявила, что промежуточные данные 3-й фазы STR1VE испытания препарата Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi; AVXS-101) при спинальной мышечной атрофии (СМА) 1-го типа показали длительную бессобытийную выживаемость, раннее и быстрое увеличение показателей по шкале CHOP-INTEND и значительное улучшения моторных навыков по сравнению с естественным течением болезни, что согласуется с данными ключевого 1-го этапа исследования START, проведенного ранее.
Данные первичного биораспределения по отдельным исследованиям STR1VEпоказали, что Zolgensmaуспешно трансдуцировал намеченные мишени в центральную нервную систему (ЦНС) и обеспечил широко распространенное выделение белка SMN, сравнимое с тканями непораженных индивидуумов (прим. людей без СМА). Из дополнительной информации следует, что 95 процентов пациентов, проходивших скрининг для участия в исследованиияхв рамках программы клинической разработки Zolgensmaи программы управляемого доступа, не были исключены из лечения по критерию повышенных титров антител AAV9, превышающих 1:50. Эти данные были представлены на Клинической и Научной Конференции 2019 года Ассоциации Мышечной Дистрофии (MDA) в Орландо, штат Флорида, США.
Промежуточные данные 3-й фазы STR1VEпо состоянию на 27 сентября 2018 г. (дата среза данных для анализа)
STR1VE — это продолжающееся открытое простое многоцентровое исследование с однократной дозой, предназначенное для оценки эффективности и безопасности однократного внутривенного введения Zolgensmaу пациентов с СМА 1-го типа, которые на момент генной терапии не достигли возраста шести месяцев. Исследование было разработано для охвата как можно более широкой популяции пациентов с СМА 1-го типа с одной или двумя копиями резервного гена SMN2, которые имеют биаллельную делецию гена SMN1 или точечные мутации. Эти критерии хорошо соответствуют популяции пациентов, которые были зарегистрированы в основном испытании 1-й фазы START, при этом потенциально предоставляя лечение некоторым из более редких субпопуляций на исследовательской основе. Исследование STR1VEпланируется завершить в 2020 году.
По состоянию на 27 сентября 2018 года 21 из 22 (95 процентов) пациентов были бессобытийно живы (прим. «событие» смерть или необходимость в длительной вентиляции легких более 16 часов в сутки). Средний возраст составлял 9,5 месяцев, 6 из 7 (86 процентов) пациентов смогли достичь возраста в 10,5 месяцов или старше без событий на указанную дату. Естественная история развития заболевания без лечения показывает, что 50 процентов детей с СМА 1-го типа не выживут или будут нуждаться в постоянной вентиляции к возрасту 10,5 месяцев.
Оценки по шкале специального теста нервно-мышечных расстройств CHOP-INTEND увеличились в среднем на 7,0 баллов через месяц после применения терапии и на 11,8 баллов через три месяца, отражая улучшение двигательной функции по сравнению с исходным уровнем.
Эти данные сопоставимы с улучшениями CHOP-INTENDпри предложенной терапевтической дозе когорты (2-я когорта) в основном исследовании START, которое продемонстрировало среднее соответственное увеличение на 9,8 и 15,4 баллов на том же отрезке времени. Раннее увеличение баллов по CHOP-INTENDможет быть связано с возможным достижением моторных навыков пациентами.
Предварительные оценки пациентов, получавших Zolgensma, показали улучшение двигательных навыков. Три пациента могли сидеть без поддержки в течение не менее 30 секунд по состоянию на 27 сентября 2018 года (медиана возраста — 9,4 месяца) и восемь пациентов достигли того же рубежа к 31 декабря 2018 года (средний возраст — 12,5 месяцев).
| контрольная отметка, кол-во пациентов n (%) | 3 фаза исследования STR1VE, n=22 | |
| 27 сентября 2018 | 31 декабря 2018 | |
| Держит голову прямо 3 и более секунд без поддержки | 12 (54,5) | 17 (77,3) |
| Переворачивается со спины и в правую, и в левую стороны | 3 (13,6) | 7 (31,8) |
| Сидит без поддержки 30 и более секунд | 3 (13,6) | 8 (36,4) |
| Стоит с помощью | 0 | 1 (4,5) |
| Средняя продолжительность наблюдения при сборе данных | 5,5 месяцев | 8,1 месяцев |
| Средний возраст при сборе даных | 9,4 месяцев | 12,5 месяцев |
| Пациенты старше 12 месяцев, кол-во n (%) | 5 (22,7) | 13 (59,1) |
Наблюдения за безопасностью сравнимы с наблюдениями в 1-й фазе ключевого исследования START. Неблагоприятные события, представляющие особый интерес, включая повышение уровня трансаминаз, снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопения, были преходящими и не вызывали каких-либо долгосрочных последствий. Один пациент умер от дыхательной недостаточности, которая была признана исследователем и независимым советом по мониторингу безопасности данных не связанной с лечением. Этот пациент продемонстрировал значительное улучшение моторики, с увеличением CHOP-INTENDна 27 баллов по сравнению с исходным уровнем через пять месяцев после вливания.
AveXis благодарен мужественным пациентам и семьям, которые принимают участие в наших испытаниях, что позволяет нам продолжать прилагать усилия по осуществлению значительных изменений в жизнь пациентов с редкими генетические заболеваниями.
Биораспределение Zolgensma
Анализ тканей умершего пациента показал, что Zolgensmaуспешно трансдуцировал ткани ЦНС, включая двигательные нейроны головного и спинного мозга, и показал широко распространенную экспрессию белка SMN, сравнимую с тканью здорового человека без СМА и чётко отличимое от образцов пациентов с СМА 1-го типа, не получавших лечения.
Оценка биораспределения ДНК, мРНК и белка SMNтрансгена Zolgensmaпроисходила с помощью ddPCR™, ОТ-ПЦР и иммуногистохимического окрашивания белка SMN,
соответственно. Результаты этих анализов последовательно продемонстрировали, что геномы вектора Zolgensma, РНК-транскрипты и белок SMNбыли широко распространены и обнаружены во всех проверенных органах. Геномы вектора Zolgensmaна диплоидный геном были обнаружены в шейном отделе, грудной, поясничной и крестцовой областях. В каждой из этих областей спинного мозга белок SMNбыл выражен в спинномозговых моторных нейронах на уровнях, аналогичных тканям не-СМА типа 1. Выражение белка SMNбыло также обнаружено в корковых и подкорковых областях моторной коры и мозгового вещества. Ткани Zolgensmaи не-СМА типа 1 были четко отличимы от тканей пациентов с СМА 1-го типа, не получавших лечения.
Анализ маркера двигательных нейронов холинацетилтрансферазы (ChAT) показал, что двигательные нейроны были в изобилии и имели нормальный размер и форму у пациентов, получавших Zolgensma, в то время, как окрашивание двигательных нейронов ChATв необработанной ткани пациентов с СМА 1-го типа было малым, из чего следует предположение, что двигательные нейроны были больны и / или умирали.
Эти данные на людях подтверждают механизм действия, первоначально идентифицированный в доклинических исследованиях, не связанных с человеком, проводимых на моделях мышей и приматов, — одноразовое внутривенное введение Zolgensmaможет восстановить выражение SMNв двигательных нейронах, в которых отсутствует функциональный ген SMN1, тем самым устраняя причину СМА.
Данные по антителам к AAV9
Zolgensma доставляет функциональную копию гена SMNс использованием аденоассоциированного вирусного вектора 9 (AAV9). AAV9 является распространенным вирусом, который по имеющимся данным не вызывает заболевания у людей, и существует низкая распространенность анти-AAVантител у детей младшего возраста, что снижает вероятность иммунологической реакции на вектор AAV9.
Примерно пять процентов пациентов (9/177) до пяти лет, которые прошли скрининг на Zolgensma, были исключены из лечения на протяжении всей клинической разработки программы (включая внутривенное и интратекальное введение) и программы управляемого доступа из-за повышенных титров антител AAV9, превышающих 1:50. Более 150 пациентам, прошедшим скрининг, был введен Zolgensma.
О Zolgensma®
Zolgensma® (онасемноген abeparvovec-xioi; AVXS-101) является исследовательской генной терапией. В настоящее время разрабатывается как одноразовая инфузия для СМА 1-го типа. Zolgensmaпредназначен для устранения моногенной первопричины СМА и предотвращения дальнейшей дегенерации мышц путем предоставления копии человеческого гена SMNв целях остановки прогрессирования заболевания посредством быстрого и устойчивого выделения белка SMN. Zolgensmaпредставляет собой первую проприетарную платформу для лечения редких моногенных заболеваний с помощью генной терапии. В декабре FDA принял от компании заявку на разрешение и лицензии на применение Zolgensma среди пациентов с СМА 1-го типа. Препарат ранее получил статус прорывной терапии и приоритетное рассмотрение FDA; регуляторное действие ожидается в мае 2019 года. Помимо этого, ожидается, что препарат получит одобрение в Японии и Европейском Союзе в течение этого года.
