Компания Scholar Rock, проводящая исследования ингибитора миостатина для поддерживающего лечения СМА. направленного на повышение мышечной силы и высносливости сообщила на днях промежуточные результаты клинического исследования ТОПАЗ препарата SRK-015, мышечно-направленного лечения спинальной мышечной атрофии (СМА).
Эти данные получены в ходе 2 фазы исследования ТОПАЗ , проводящегося с целью оценки безопасности и эффективности SRK-015 у лиц со спинальной мышечной атрофией (СМА) 2 и 3 типа. В рамках исследования ТОПАЗ оценивается применение SRK-015, в основном в сочетании с терапией нусинерсен, в трех когортах пациентов. В январе 2020 года в исследование было включено 58 человек со СМА 2 и 3 типа, и промежуточные результаты анализа позволяют нам наблюдать первоначальные реакции на SRK-015, измеряемые улучшением двигательной функции через 6 месяцев после года лечения.
«Эти промежуточные результаты важны, потому что они демонстрируют потенциал этого мышечно-направленного подхода для улучшения двигательной функции людей с СМА 2-го и 3-го типов», — сказал Томас Кроуфорд, доктор медицинских наук, профессор неврологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и Ведущий исследователь ТОПАЗ. «В последние несколько лет мы отметили выдающийся успех в лечении СМА с помощью подходов, активирующих SMN, которые стабилизируют нейродегенерацию. Эти результаты подчеркивают потенциал совершенно нового подхода к терапии СМА, используемого в сочетании с терапией, усиливающей SMN, для удовлетворения постоянных и значительных неудовлетворенных потребностей людей, ослабленных СМА ».
«Нас обнадеживают эти результаты и то, что они потенциально могут означать для людей и их семей с СМА. Эти данные поддерживают наше намерение продолжить испытание ТОПАЗ в течение 12-месячного периода лечения и его продление, что позволит нам, среди прочего, оценить устойчивость ответов на SRK-015, и те данные, которые мы получим, — будут определять наши будущие планы разработки препарата SRK- 015», — сообщают в Scholar Rock
Ключевые данные, полученные в рамках данного промежуточного анализа:
- Средние улучшения двигательной функции по сравнению с исходным уровнем, измеренные по шкале Хаммерсмита через 6 месяцев, наблюдались во всех трех оцениваемых когортах пациентов
Когорта 1 (ходячие пациенты со СМА) принимала SRK-015 как монотерапию или в сочетании с нусинерсеном
• Когорта 2 (СМА 2 типа и неходячие пациенты со СМА3) принимала SRK-015 в сочетании с нусинерсеном - Когорта 3 состояла из больных СМА 2 типа, начавших лечение нузинерсеном до 5 лет и в дальнейшем принимавших SRK-015
- Ответ на лечение (доза) был получен в первичной конечной точке эффективности в рандомизированной двойной слепой когорте (когорта 3), при этом высокая доза достигала среднего улучшения на 5,6 балла по шкале Хаммерсмит (HFMSE) через шесть месяцев по сравнению с исходным уровнем по сравнению с низкой дозой, достигающей среднего улучшения на 2,4 балла по сравнению с исходным уровнем.
- В ходе этого промежуточного анализа не было выявлено проблем с безопасностью и переносимостью SRK-015
В Scholar Rock cчитают, что эти результаты демонстрируют первоначальное подтверждение концепции терапевтического потенциала SRK-015 при СМА 2 и 3 типа.
***
«Три лекарственных препарата, имеющихся сегодня в мире для лечения СМА, направлены на регуляцию уровня белка SMN и воздействуют на генетические причины заболевания. Эти генетические причины приводят к недостатку белка SMN, который необходим для правильного функционирования мотонейронов, посылающих сигналы мышцам. Однако, даже после лечения с помощью терапии, активирующей SMN, многие люди со СМА 2 и 3 типа сохраняют выраженные симптомы и имеют потребность в дополнительных подходах к лечению. SRK-015 работает иначе, чем доступные в настоящее время методы лечения СМА, поскольку это терапия, направленная на мышцы и потенциальное улучшение двигательной функции. Мы считаем, что SRK-015 может стать пионером новой эры лечения, которое работает в сочетании с одобренными терапиями-активаторами SMN и дополняет их, чтобы помочь улучшить жизнь людей со СМА». – сообщает Scholar Rock.
Промежуточные результаты исследования ТОПАЗ (фаза 2) за шесть месяцев
Препарат SRK-015 — высокоселективный ингибитор активации латентного миостатина. В экспериментальное испытание фазы 2 ТОПАЗ было включено 58 пациентов со СМА 2 и 3 типа в 16 исследовательских центрах в США и Европе. В исследовании оценивается безопасность и эффективность внутривенного введения SRK-015 каждые четыре недели в течение 12-месячного периода лечения.
Предварительно запланированный промежуточный анализ был проведен после шестимесячного периода лечения во всех трех группах исследования. Три пациента (один в когорте 2 и два в когорте 3) пропустили по три дозы SRK-015 и шестимесячный промежуточный период анализа из-за ограничений доступа к центрам клинических исследований, связанных с COVID-19; шестимесячный период для этих пациентов не был включен в промежуточный анализ.
В период шестимесячного промежуточного анализа:
- Среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем оценок по шкале Хаммерсмита наблюдалось во всех трех когортах.
— 67% от общего числа пациентов достигли улучшения показателей Хаммерсмита на ≥1 балл. - Значительная часть пациентов в каждой когорте достигла увеличения на ≥3 балла по шкале Хаммерсмита.
— 35% от общего числа пациентов достигли увеличения на ≥3 балла по шкале Хаммерсмита. - Ответ на лечение (доза) был получен в первичной конечной точке эффективности наблюдался в рандомизированной двойной слепой когорте (когорта3); численно большее улучшение показателей HFMSE наблюдалось для группы с высокой дозой (20 мг / кг) во все оцененные моменты времени.
Подробное резюме промежуточных результатов по когортам
Когорта 1: в эту открытую когорту с одной группой вошли 23 пациента с амбулаторным СМА 3-го типа (ходячие). Пациенты получают 20 мг/кг SRK-015 каждые 4 недели либо в виде монотерапии, либо в сочетании с одобренной терапией с активизацией SMN (нусинерсен). Основными задачами когорты являются оценка безопасности и среднего отклонения от исходного уровня по пересмотренной шкале Хаммерсмита (RHS).
Исходно средний возраст пациентов из обеих подгрупп пациентов составлял 12,6 года (диапазон 7–21 год) и показатель RHS составлял 49,6 (диапазон 26-63) из максимально возможного балла 69.
Пациенты в SRK-015 Группа монотерапии имела средний возраст 12,1 года (диапазон 7-19 лет) и средний балл RHS 47,6 (диапазон 26-63).
Пациенты в группе, получавшей SRK-015 и получавшие активатор SMN (nusinersen), имели средний возраст 13,1 года (диапазон 7–21 год) и средний балл RHS 51,3 (диапазон 43–62). Один пациент прекратил участие в исследовании по причинам, которые были оценены как не связанные с SRK-015, но были включены в промежуточный анализ.
В период шестимесячного промежуточного анализа:
• Среднее изменение оценки RHS по сравнению с исходным уровнем:
— SRK-015, общий (n = 23): +0,5 балла (95% ДИ -1,1, +2,2)
— Монотерапия SRK-015 (n = 11): +0,7 балла (95% ДИ -2,5, +4,0)
— SRK-015 + nusinersen (n = 12): +0,3 балла (95% ДИ -1,4, +2,0)
- Доля пациентов, у которых показатель RHS увеличился на ≥1 балл:
— SRK-015 общий: 52% (12/23)
— Монотерапия SRK-015: 64% (7/11)
— SRK-015 + nusinersen: 42% (5/12) - Доля пациентов, у которых показатель RHS увеличился на ≥3 балла:
— SRK-015 общий: 26% (6/23)
— Монотерапия SRK-015: 36% (4/11)
— SRK-015 + nusinersen: 17% (2/12) - Доля пациентов, у которых показатель RHS увеличился на ≥5 баллов:
— SRK-015 общий: 9% (2/23)
— Монотерапия SRK-015: 9% (1/11)
— SRK-015 + нусинерсен: 8% (1/12)
Когорта 2: в эту группу вошли 15 пациентов со средним возрастом 11,7 лет (от 8 до 19 лет) со СМА 2-го или неходячие пациенты со СМА 3-го типа, которые уже получают лечение утвержденным активатором SMN (нусинерсен). Пациенты получают 20 мг / кг SRK-015 каждые четыре недели в сочетании с одобренной терапией, активирующей SMN (нусинерсен). На исходном уровне средний балл по HFMSE составлял 22,7 (диапазон 13-39) из общего возможного балла 66. Основными задачами когорты являются оценка безопасности и среднего изменения HFMSE по сравнению с исходным уровнем
Один пациент пропустил три дозы SRK-015 и шестимесячный промежуточный период анализа из-за ограничений доступа к центрам клинических исследований, связанных с COVID-19; шестимесячный период для этих пациентов не был включен в промежуточный анализ..
В период шестимесячного промежуточного анализа:
• Среднее изменение оценки HFMSE по сравнению с исходным уровнем (n = 14): +1,4 балла (95% ДИ +0,1, +2,7)
• Доля пациентов, у которых показатель HFMSE увеличился на ≥1 балл: 71% (10/14)
• Доля пациентов, у которых показатель HFMSE увеличился на ≥3 балла: 21% (3/14)
• Доля пациентов, у которых показатель HFMSE увеличился на ≥5 баллов: 14% (2/14)
• Улучшение показателей HFMSE прогрессивно увеличивалось в течение шестимесячного периода лечения, и плато улучшения, похоже, еще не достигнуто. Данные за двенадцать месяцев могут предоставить дополнительную информацию, оценивающую потенциал устойчивости эффекта и дальнейшего улучшения двигательной функции.
Когорта 3: в это рандомизированное двойное слепое исследование были включены пациенты со СМА 2 типа, которые начали лечение одобренным активатором SMN (нусинерсен) в возрасте до пяти лет. 20 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения низкой дозы (2 мг / кг SRK-015 Q4W) или высокой дозы (20 мг / кг SRK-015 Q4W); обе группы лечения сочетаются с одобренной терапией с активизацией SMN (нусинерсен). Основными задачами когорты являются оценка безопасности и среднего изменения HFMSE по сравнению с исходным уровнем.
Два пациента (один в группе с высокой дозой и один в группе с низкой дозой) пропустили по три дозы SRK-015 и шестимесячный промежуточный период анализа из-за ограничений доступа к центрам клинических исследований, связанных с COVID-19; шестимесячный период для этих пациентов не был включен в промежуточный анализ.
Исходно средний возраст пациентов в группе высоких доз составлял 3,8 года (диапазон 2-6 лет) и средний балл HFMSE 23,5 (диапазон 14-42) из общей возможной оценки 66 баллов, в то время как пациенты в группе Группа с низкой дозой имела средний возраст 4,1 года (диапазон 2-6 лет) и средний балл по HFMSE 26,1 (диапазон 12-44).
В период шестимесячного промежуточного анализа:
• Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем оценки HFMSE:
— Доза 20 мг / кг (n = 9): +5,6 балла (95% ДИ +2,5, +8,7)
— Доза 2 мг / кг (n = 9): +2,4 балла (95% ДИ -0,9, +5,8)
• Доля пациентов, у которых показатель HFMSE увеличился на ≥1 балл:
— Доза 20 мг / кг: 100% (9/9)
— Доза 2 мг / кг: 67% (6/9)
• Доля пациентов, у которых показатель HFMSE увеличился на ≥3 балла:
— Доза 20 мг / кг: 67% (6/9)
— Доза 2 мг / кг: 44% (4/9)
• Доля пациентов, у которых показатель RHS увеличился на ≥5 баллов:
— Доза 20 мг / кг: 56% (5/9)
— Доза 2 мг / кг: 33% (3/9)
Большее улучшение, достигнутое с высокой дозой: пациенты, получавшие высокую дозу (20 мг / кг), достигли численно большего улучшения по сравнению с исходным уровнем в оценках HFMSE по сравнению с низкой дозой (2 мг / кг) во все оцененные моменты времени (неделя 8, неделя 16, и шестимесячный промежуточный срок анализа).
- Численно более значительные улучшения при применении высоких доз наблюдались как в отношении среднего отклонения от исходного уровня, так и в отношении доли пациентов, достигших увеличения на ≥3 балла по шкале HFMSE.
Плато в улучшении, похоже, еще не достигнуто: улучшение показателей HFMSE прогрессивно увеличивалось в течение шестимесячного периода лечения. Данные за двенадцать месяцев могут предоставить дополнительную информацию, оценивающую потенциал устойчивости эффекта и дальнейшего улучшения двигательной функции.
Результаты PK и PD подтверждают наблюдаемую дозовую реакцию в эффективности:
• Лечение высокой дозой привело к более высокому уровню воздействия препарата, чем лечение низкой дозой.
• Лечение высокой дозой позволило достичь более высокого уровня достижения цели, а лечение низкой дозой не привело к достижению полного насыщения цели
Общая безопасность и переносимость: в ходе промежуточного анализа не было выявлено сигналов, связанных с безопасностью препарата.
• Частота и тяжесть нежелательных явлений соответствовали популяции пациентов и фоновой терапии.
• Пять наиболее часто регистрируемых НЯВЛ (нежелательных явлений): головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, гипертермия, ринофарингит и кашель.
• О нежелательных явлениях 3-й степени (тяжелой) и более высокой не сообщалось.
• У одного пациента (когорта 1) возникло серьезное нежелательное явление 2 степени, вызванное лечением вирусной инфекции верхних дыхательных путей, которое привело к госпитализации. Событие разрешилось без последствий и было оценено исследователем как не связанное с исследуемым препаратом.
• Один пациент (когорта 1) выбыл из исследования из-за мышечной усталости 2 степени, которая началась до начала приема исследуемого препарата; оценен исследователем как не имеющий отношения к исследуемому препарату.
Основные данные и результаты по 12-месячному лечению ожидаются во втором квартале 2021 года. Данные за 12 месяцев могут предоставить дополнительную информацию, оценивающую потенциал для стойкости эффекта и дальнейшего улучшения двигательной функции.
По состоянию на 23 октября 2020 года 39 из 39 пациентов, завершивших 12-месячный период лечения, выбрали период продления (будут продолжать прием препарата).
Данный материал носит исключительно информационный характер и не может служить рекламой. Рекомендации относительно индивидуального применения любого лекарственного препарата следует получать у вашего лечащего врача.
Источник: Scholar Rock
