18 сентября 2019 года компания Biogen сообщила о запуске нового клинического исследования DEVOTE препарата Нусинерсен. Цель нового исследования — изучить потенциал повышения эффективности препарата, а также безопасности и переносимости при введении более высокой дозы на широкой группе пациентов разных возрастов.

По состоянию на апрель 2020 года в исследовании появился первый участник.

Приводим вам перевод текста письма компании с сообщением:

«Уважаемые члены правления SMA Europe,

В ответ на ваш запрос о предоставлении информации о текущих программах клинических разработок Biogen в области спинальной мышечной атрофии (СМА), мы рады поделиться с вами информацией о новом глобальном клиническом исследовании DEVOTE. Исследование оценит, может ли более высокая доза Нусинерсена обеспечить улучшенную эффективность в лечении СМА среди широкого круга пациентов.

Исследование DEVOTE было официально объявлено в пресс-релизе на 13-м Конгрессе Европейского Общества Детской Неврологии (EPNS) в Афинах в сентябре 2019 году.

Исследование направлено на дальнейшее развитие долгосрочного профиля безопасности и эффективности Нусинерсена при предполагаемом участии более 100 пациентов всех возрастов, включая взрослых пациентов. Оно будет изучать потенциал повышения эффективности, а также безопасности и переносимости при введении более высокой дозы. DEVOTE будет рандомизированным исследованием 2 и 3 фазы, с контролируемым повышением дозы, проводимым в 50 центрах по всему миру.

Исследование будет состоять из трех частей, которые будут включать в себя:

• Открытую оценку безопасности
• Основной двойной слепой рандомизированный период лечения с активным контролем
• Последующий открытый период лечения

Более подробная информация об испытании доступна по ссылке

После оценки безопасности в испытании будут применены две части с загрузочными дозами по 50 мг с последующими поддерживающими дозами 28 мг каждые четыре месяца, что даст возможность напрямую сравнивать с текущей утвержденной дозировкой, в которой используются четыре загрузочные дозы с поддерживающими дозами по 12 мг каждые четыре месяца. Третья часть испытания будет открытой оценкой, позволяющей определить, как безопасно и эффективно перевести пациентов с одобренной в настоящее время дозировки на более высокую дозу, изучаемую в DEVOTE.

Мы очень рады новой программе исследования и хотели бы поблагодарить все семьи СМА и исследователей, которые помогут нам собрать эти важные данные и информацию.

Как команда, мы остаемся преданным партнером этого сообщества и будем доступны для предоставления обновлений при поступлении соответствующих запросов. Мы также хотели бы поблагодарить SMA Europe за их постоянное сотрудничество.

С уважением,

Команда Biogen SMA»

Более подробная информация об исследовании  доступна на сайте clinicaltrials.gov

Мы подготовили перевод основной информации со страницы исследования DEVOTE на clinicaltrials.gov на русский язык для того, чтобы все интересующиеся могли получить к ней доступ. Ниже вы найдете описание исследования, исследовательских групп и этапов исследования, а также общие критерии включения\исключения для участия в исследовании, а также критерии включения\исключения для каждой из 4 исследовательских групп программы DEVOTE

Описание исследования DEVOTE

Краткое содержание:

Основной целью исследования является изучение клинической эффективности Нусинерсена, вводимого интратекально в более высоких дозах пациентам со спинальной мышечной атрофией (СMA).

Вторичными задачами исследования являются изучение безопасности и переносимости Нусинерсена, вводимого интратекально в более высоких дозах; изучение влияние Нусинерсена, введенного в более высоких дозах по сравнению с утвержденной в настоящее время дозой; изучение фармакокинетики (PK) Нусинерсена [спинномозговой жидкости (CSF) и плазмы] после интратекального введения Нусинерсена, назначенного в более высоких дозах участникам с СМА.

Заболевание/болезнь	Вмешательство/лечение	Фаза
Спинальная мышечная атрофия	Препарат: Нусинерсен	Фаза 2 Фаза 3

Группы и вмешательства

Экспериментальная: группа безопасности 28/28 миллиграмм (мг)

Часть A: Участники со СМА с поздним началом получат загрузочные дозы 28мг Нусинерсена интратекально в дни 1, 15 и 29 с последующими поддерживающими дозами 28мг в дни 149 и 269.

Активный компаратор: Рандомизированная контрольная группа 12/12 мг

Часть В: Участники со СМА с младенческим или поздним началом получат загрузочные дозы 12мг Нусинерсена интратекально в дни 1, 15, 29 и 64 с последующими поддерживающими дозами 12мг в дни 183 и 279. Будет применена фиктивная процедура в день 135

Экспериментальный: группа рандомизированного лечения 50/28мг

Часть В: Участники со СМА с младенческим или поздним началом получат нагрузочные дозы 50мг Нусинерсена интратекально в дни 1 и 15, а затем поддерживающие дозы 28мг в дни 135 и 279. Фиктивная процедура будет проводиться в дни 29, 64 и 183.

Экспериментальный: 12/50/28 мг Группа титрования

Часть С: Участники, которые получали одобренную дозу 12мг в течение по крайней мере 1 года до участия в этом исследовании, получат однократную болюсную дозу 50мг Нусинерсена интратекально в день 1 (через 4 месяца после их последней поддерживающей дозы в 12мг) с последующими поддерживающими дозами 28мг в дни 121 и 241.

Оценки результата

Первичные оценки результата:

1. Часть B. СМА с ранним (младенческим) началом: изменение по сравнению с исходным уровнем теста на нервно-мышечные расстройства у детей по шкале детской больницы Филадельфии (CHOP INTEND), общий балл [Временные рамки: от базового уровня до 183-го дня]

Тест CHOP INTEND предназначен для оценки двигательных навыков у детей со значительной двигательной слабостью. Он включает в себя 16 пунктов (охватывающих силу шеи, туловища, проксимальных и дистальных конечностей), построенных на переходе от самых легких к сложным с оценкой, включающей движения без силы тяжести (более низкие оценки), и движения с противодействием гравитации (более высокие оценки). Все оценки варьируются от 0 до 4.

2. Часть B. СMA с ранним началом: процент отклика на моторные показатели раздела 2 неврологического обследования младенцев Хаммерсмита (HINE) [Временные рамки: день 302]

Раздел 2 HINE используется для оценки моторных показателей участников. Он состоит из 8 категорий: произвольное хватание, способность пинать в положении лежа на спине, контроль головы, переворот, сидение, ползание, стояние и ходьба.

3. Часть B. СMA с ранним началом: изменение по сравнению с базовым уровнем раздела 2 HINE; общая оценка основных моторных показателей [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

4.Часть B. СMA с ранним началом: время до постоянной вентиляции [Временные рамки: от скрининга до 302 дня]

Постоянная вентиляция определяется как трахеостомия или ≥ 16 часов вентиляции в день непрерывно в течение > 21 дня при отсутствии острого обратимого события.

5. Часть B. СMA с ранним началом: время до смерти (общее выживание) [Временные рамки: от скрининга до 302 дня]

6.Часть A, B и C. СMA с поздним началом: изменение по сравнению с первоначальной оценкой по шкале моторной функции Хаммерсмита — расширенная оценка (HFMSE) [Временные рамки: от первоначальной оценки до 302-го дня]

Шкала HFMSE — это инструмент для оценки моторной функции у детей с СМА. Первоначальная шкала моторной функции Хаммерсмита из 20 пунктов была расширена и теперь включает в себя 13 дополнительных адаптированных элементов из оценки функциональных показателей, улучшающих чувствительность теста.

7. Часть A, B и C. СMA с поздним началом: изменение базового показателя в пересмотренном модуле оценки верхней конечности (RULM) [Временные рамки: от базового показателя до 302-го дня]

RULM разработан для оценки функциональных способностей верхних конечностей у пациентов с СMA. Этот тест состоит из элементов деятельности верхних конечностей, которые отражают повседневные действия.

8. Часть A, B и C. СMA с поздним началом: количество новых участников, достигших моторных показателей WHO [Временные рамки: базовый уровень до 302-го дня]

9. Часть A, B и C. СMA с поздним началом: изменение от базового уровня в оценке опыта с нейромышечной болезнью со стороны ухаживающего лица  (ACEND) [Временные рамки: базовый уровень до 302-го дня]

ACEND предназначен для количественной оценки воздействия, оказываемого ухаживающими / родителями / опекунами детей, страдающих тяжелыми нервно-мышечными заболеваниями. Он включает в себя области оценки физического воздействия (в том числе кормление / уход / одевание, сидение / игра, переноски и мобильность) и общее влияние лица, осуществляющего уход (включая время, эмоции и финансы).

10. Часть A, B и C. СMA с поздним началом: изменение от базового уровня в педиатрической оценке качества жизни Inventory ™ (PedsQL) [Временные рамки: базовый уровень до 302-го дня]

PedsQL используется для измерения качества жизни, связанного со здоровьем (HRQOL), у детей и подростков. Общие базовые шкалы PedsQL Measurement 4.0 включают оценку физического функционирования, эмоционального функционирования, социальной и школьной деятельностей, а нейромышечный модуль PedsQL 3.0 измеряет HRQOL.

11.Часть C. СMA с ранним началом: изменение по сравнению с базовой оценкой в общем балле CHOP INTEND [Временные рамки: от базовой оценки до 30 дня]

12.Часть C. СMA с ранним началом: изменение от базового уровня в разделе 2 HINE Общая оценка основных моторных функций [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

13. Часть C. СMA с поздним началом: изменение по сравнению с базовым уровнем в 6-минутном тесте ходьбы (6MWT) Расстояние [Временные рамки: базовый уровень до 302-го дня]

6MWT измеряет расстояние, которое участник может быстро пройти за 6 минут.

14. Часть C. СMA с поздним началом: изменение от базового уровня в 10-метровом тесте ходьбы / бега (10MWR) [Временные рамки: базовая линия до 302-го дня]

10MWR — это мера времени, необходимого для преодоления 10 метров с помощью ходьбы / бега.

15. Часть C. СMA с поздним началом: изменение по сравнению с исходным уровнем индекса атрофии здоровья мышц позвоночника (SMA-HI) [Временные рамки: базовый уровень до 302-го дня]

SMA-HI опросник измеряет восприятие участником бремени болезни.

Вторичные оценки результата

1.Часть A, B и C: Количество участников с неблагоприятными событиями (AE) и серьезными неблагоприятными событиями (SAE) [Временные рамки: отбор до 302-го дня]

AE — это любое неблагоприятное медицинское явление у участника, которому вводили фармацевтический продукт, и оно не обязательно имеет причинно-следственную связь с лечением. Таким образом AE может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая ненормальную оценку, такую ​​как ненормальное лабораторное значение), симптомом или заболеванием, временно связанным с использованием лекарственного (исследовательского) препарата, независимо от того, связано ли оно действительно с лекарственным (исследовательским) препаратом. SAE — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе приводит к смерти; по мнению исследователя, подвергает участника немедленному риску смерти, требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к постоянной или значительной инвалидности / нетрудоспособности, приводит к врожденному дефекту.

2.Часть A, B и C: Количество участников с клинически значимыми отклонениями от базового уровня в клинических лабораторных параметрах [Временные рамки: от скрининга до 302-го дня]

3.Часть A, B и C: Количество участников с клинически значимым сдвигом от базового уровня на электрокардиограмме (ЭКГ) [Временные рамки: от скрининга до 302-го дня]

4.Часть A, B и C: количество участников с клинически значимыми сдвигами показателей жизненно важных функций от базового уровня [Временные рамки: от скрининга до 302-го дня]

5.Часть A, B и C: изменение от базового уровня в длине тела / росте [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

6.Часть B. СMA с ранним началом: изменение от базового уровня в окружности головы [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

7.Часть B. СMA с ранним началом: изменение от базового уровня в окружности груди [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

8.Часть B. СMA с ранним началом: изменение от базового уровня в окружности руки [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

9.Часть A, B и C. СMA с поздним началом: изменение от базового уровня в длине локтевой кости [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

10. Часть A, B и C: соотношение веса к возрасту [Временные рамки: от базового уровня до 302 дня]

11. Часть A, B и C: соотношение веса к длине [Временные рамки: от базового уровня до 302 дня]

12. Часть A, B и C: соотношение окружности головы к груди [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

13. Часть A, B и C: Изменение от базового уровня в активированном частичном времени тромбопластина [Временные рамки: от базового уровня до 279-го дня]

14.Часть A, B и C: изменение от базового уровня во времени протромбина [Временные рамки: от базового уровня до 279-го дня]

15. Часть A, B и C: изменение от базового уровня в международном нормированном соотношении [Временные рамки: от базового уровня до 279-го дня]

16. Часть A, B и C: изменение общего белка мочи [Временные рамки: исходные до 279-го дня]

17. Часть A, B и C: изменение от базового уровня в результатах неврологического осмотра [Временные рамки: базовый уровень до 302-го дня]

18. Часть A, B и C: Процент участников с количеством тромбоцитов после базового уровня ниже нижнего предела нормы, по крайней мере при 2 последовательных измерениях [Временные рамки: базовый уровень до 302-го дня]

19. Часть A, B и C: Процент участников с корректированным интервалом QT с использованием формулы Фридерисии (QTcF) > 500 миллисекунд (мсек) и увеличением от базовой уровня к любой временной точке после базового уровня в QTcF> 60 мсек [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

20. Часть A, B и C: Количество госпитализаций [Временные рамки: от дня 1 до дня 279]

21. Часть A, B и C: Продолжительность госпитализации [Временные рамки: от дня 1 до дня 279]

22. Часть A, B и C: Общее клиническое впечатление об изменениях (CGIC) [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

Шкала CGIC — это 7-балльная шкала, которая требует, чтобы врач оценил, насколько сильно изменилась болезнь участника по сравнению с исходным состоянием в начале вмешательства, где 1 = очень улучшилось, 2 = значительно улучшилось, 3 = минимально улучшилось , 4 = без изменений, 5 = минимально хуже, 6 = намного хуже, 7 = очень сильно хуже. Более высокий рейтинг будет указывать на ухудшение состояния.

23. Часть A, B и C: Количество участников с серьезными респираторными событиями [Временные рамки: от скрининга до 302-го дня]

24. Часть A и B: Изменение базового уровня в родительской шкале оценки способности к глотанию (PASA) [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

Анкета PASA разработана для оценки признаков и симптомов дисфагии. Включает 33 пункта в 4 областях. Общее кормление, питье жидкости и употребление твердой пищи будут оцениваться с помощью 5 уровней ответа (Никогда, Редко, Иногда, Часто и Всегда), а 2 пункта будут оцениваться как «Да» / «Нет». Оценка проблем с глотанием имеет 4 уровня ответа: полностью согласен, согласен, не согласен и полностью не согласен.

25. Часть A, B и C: Уровни спинномозговой жидкости (CSF) Нусинерсена [Временные рамки: от базового уровня до 279-го дня]

26.Часть A, B и C: Плазменные уровни Нусинерсена [Временные рамки: от базового уровня до 302-го дня]

Критерии допуска

Допуск к исследованию по возрасту: ребенок, взрослый, пожилой

Допуск по полу: все

Прием здоровых добровольцев: нет

Критерии

Основные критерии включения:

Часть А, В и С:

— Генетически подтвержденный диагноз 5q СМА (гомозиготная делеция гена, мутация или сложная гетерозигота)

Часть А:

• Начало клинических признаков и симптомов, соответствующих СMA, в возрасте > 6 месяцев (> 180 дней) (то есть, СMA с поздним началом)
• Возраст от 2 до 15 лет включительно на момент информированного согласия

Часть В:

• Участники с симптомами СMA в возрасте ≤ 6 месяцев (≤ 180 дней) (младенческое начало) должны быть возраста ≤ 7 месяцев (≤ 210 дней) на момент информированного согласия
• Участники с появлением симптомов СMA в возрасте> 6 месяцев (> 180 дней) (позднее начало):
• Возраст от 2 до <10 лет на момент информированного согласия
• Может сидеть самостоятельно, но никогда не мог ходить самостоятельно
• Оценка HFMSE ≥ 10 и ≤ 54 при скрининге

Часть С:

• Участники ≥ 18 лет на скрининге должны быть амбулаторными (сохранять способность ходить)
• Находятся на лечении Нусинерсеном во время скрининга, с первой дозой минимум за 1 год до скрининга

Ключевые критерии исключения:

Часть А, В и С:

• Присутствие активной инфекции, требующей системной противовирусной или антимикробной терапии в любое время в течение периода скрининга
• Наличие имплантируемого шунта для дренирования спинномозговой жидкости или имплантированного катетера центральной нервной системы (ЦНС)
• Госпитализация для операции, легочного события или нутритивной поддержки в течение 2 месяцев до скрининга или таковые планируется в течение 12 месяцев после первой дозы
• Дозирование с помощью onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma) в течение 6 месяцев до скрининга

Часть А:

• Дыхательная недостаточность, определяемая медицинской необходимостью в инвазивной или неинвазивной вентиляции > 6 часов в течение 24-часового периода при скрининге
• Медицинская необходимость в желудочной трубке для кормления
• Лечение исследуемым лекарственным средством, назначаемым для лечения СMA, биологическим агентом или устройством, в течение 30 дней до скрининга или в любое время во время исследования; предшествующее лечение рисдипламом или бранапламом; любая история генной терапии, предыдущего лечения антисмысловыми олигонуклеотидами или трансплантации клеток.

Часть В:

• Дыхательная недостаточность, определяемая медицинской необходимостью в инвазивной или неинвазивной вентиляции > 6 часов в течение 24-часового периода при скрининге
• Медицинская необходимость в желудочной трубке для кормления
• Лечение исследуемым лекарственным средством, назначаемым для лечения СMA, биологическим агентом или устройством, в течение 30 дней до скрининга или в любое время во время исследования; предварительное лечение рисдипламом или бранапламом; любая история генной терапии, предыдущего лечения антисмысловыми олигонуклеотидами или трансплантации клеток.

Часть С:

— Параллельное участие и / или прием Нусинерсена в другом клиническом исследовании

Примечание. Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения / исключения.

Список центров и контакты по вопросам участия в исследовании можно найти на странице исследования на сайте clinicaltrials.gov

Данный материал носит исключительно информационный характер и не может служить рекламой препарата.

Рекомендации относительно индивидуального применения лекарственного препарата следует получать у вашего лечащего врача.

Дорогие друзья, большое спасибо, что дочитали до конца. Отслеживание, перевод и адаптация материалов о последних новостях в области СМА является частью работы Информационно-издательского проекта фонда. Мы будем благодарны, если вы сможете поддержать нашу работу в этом направлении, сделав посильное пожертвование.
Сделать это можно по ссылке.