Компания Scholar Rock на днях объявила о положительных промежуточных результатах первой фазы испытаний препарата для терапии СМА SRK-015 на здоровых добровольцах и сообщила о планах дальнейшей разработки препарата.
• Благоприятный профиль безопасности во всех испытанных дозах позволяет начать вторую фазу испытаний среди пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА)
• Фармакодинамические результаты демонстрируют надежное и устойчивое целевое вовлечение латентного миостатина
• Начало второй фазы испытаний ожидается в конце первого квартала 2019 г. с промежуточным анализом безопасности и эффективности после шести месяцев лечения (по прогнозу в первой половине 2020 г.)
Об SRK-015 и его доклинических испытаниях мы писали здесь.
Scholar Rock — биофармацевтическая компания, специализирующаяся на разработке лечения серьёзных заболеваний, для которых факторы роста белка играют основополагающую роль, объявила о положительных промежуточных результатах первой фазы текущего клинического испытания SRK-015 в однократной и многократной возрастающей дозировках на здоровых взрослых добровольцах. Как показали наблюдения, SRK-015 — высокоспецифичный ингибитор активации миостатина, хорошо переносится при отсутствии сигналов, указывающих на опасность препарата. Демонстрируя устойчивое и продолжительное целевое воздействие на человеческий организм и влияние на сывороточную концентрацию латентного миостатина, фармакологический эффект препарата подтверждает исходно предполагаемый механизм действия этого уникального терапевтического подхода. Благоприятные промежуточные показатели безопасности и переносимости, а также фармакодинамические (ФД) и фармакокинетические (ФK) данные дают возможность перейти ко второй фазе клинического испытания SRK-015 у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) с режимом дозировки раз в четыре недели.
«Мы очень рады прогрессу, достигнутому на сегодняшний день в первой фазе исследования SRK-015, поскольку мы продолжаем работать над разработкой потенциальной первой мышечно-направленной терапии для лечения СМА», — рассказал доктор медицинских наук, главный медицинский директор Scholar Rock Юнг Чюн. «Мы с нетерпением ждем начала второй фазы испытания, чтобы оценить потенциал SRK-015 в борьбе с функциональными нарушениями, которая продолжает оставаться существенной и неудовлетворенной потребностью при заболевании СМА».
Фаза 1 Дизайн испытания и промежуточные результаты
Дизайн испытания. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование первой фазы было разработано для оценки безопасности и переносимости внутривенно вводимого SRK-015, оценки ФК и ФД профилей и информирования касательно дозировки для второй фазы испытания.
· Единичная увеличивающаяся доза (SAD). В исследование набрано 40 взрослых здоровых добровольцев, поделённых случайным образом в отношении 3:1 в целях получения однократной дозы SRK-015 или плацебо, а также оцениваемых доз в 1, 3, 10, 20 и 30 мг/кг.
· Множественная увеличивающаяся доза (MAD): В исследование набрано 26 взрослых здоровых добровольцев, поделённых случайным образом в отношении 3:1 в целях получения SRK-015 или плацебо каждые две недели, всего — три дозы (день 0, 14 и 28). В MAD-части исследования оценивались дозы 10, 20 и 30 мг/кг.
Промежуточный анализ проводился с использованием данных всех участников в завершенной части исследования SADи доступных данных части исследования MAD, включая данные по 35-й день для группы с наивысшей дозой 30 мг/кг и более длительное наблюдение для групп с дозами 10 и 20 мг/кг. Наблюдение в части MADдо сих пор продолжается, и полные клинические результаты первой фазы исследования будут представлены позже на научных конференциях в этом году.
Данные по безопасности и иммуногенности. Было обнаружено, что SRK-015 хорошо переносится без ограничивающей дозировку токсичности вплоть до самой высокой оцененной дозы 30 мг/кг. Не было зафиксировано ни смертельных случаев, ни прекращения применения в связи со связанными с лечением нежелательными явлениями (AE), ни связанных с лечением серьёзных нежелательных явлений (SAE), ни реакций гиперчувствительности. В SAD-части исследования AEнаблюдались у 30% (9/30) участников, получавших SRK-015, и у 50% (5/10) участников, получавших плацебо. В части исследования MAD AEнаблюдались у 30% (6/20) участников, получавших SRK-015, и у 67% (4/6) участников, получавших плацебо. Одно серьёзное нежелательное явление (желчнокаменный панкреатит) было зарегистрировано и оценено специалистами как не связанное с лечением SRK-015. Иммуногенность, оцененная тестированием на антитела к препарату, была отрицательной для всех участников в SAD-части исследования, в то время как данные для участников в MAD-части ожидают завершения первой фазы исследования.
Биомаркер / Фармакодинамические данные. ФД были оценены с помощью запатентованного исследовательского биомаркера, разработанного Scholar Rock, который измеряет сывороточные концентрации латентного миостатина. Этот анализ использовался ранее для демонстрации целевого вовлечения в доклинических исследованиях на здоровых животных и на мышиных моделях СМА. После однократной дозы SRK-015 в этом исследовании первой фазы уровни латентного миостатина были заметно увеличены по сравнению с исходным уровнем, что подтверждает целевое вовлечение. Уровни целевого вовлечения достигли плато, что позволяет предположить, что цель была насыщена после однократного введения SRK-015 дозировкой 3 или более мг/кг. Более того, это плато поддерживалось до 28-го дня включительно после однократного приёма дозы 10 мг/кг и как минимум до 84-го дня после однократного приёма дозы 20 или 30 мг/кг, что свидетельствует о продолжительности этого воздействия. В противовес этому, у участников, получавших плацебо, не наблюдалось значимых изменений в концентрациях латентного биомаркера миостатина.
Фармакокинетические данные. На основании данных SAD SRK-015 показал ФК профиль, соответствующий тому, что обычно наблюдается для моноклональных антител. Лекарственное воздействие было пропорционально дозе, а период полувыведения сыворотки составлял 23-33 дня в группах, получавших дозу SRK-015, что поддерживает исследование во второй фазе испытаний режима дозирования, равного единократному приёму раз в четыре недели.
«Эти промежуточные данные первой фазы обеспечивают первоначальное подтверждение механизма фармакологического потенциала SRK-015 и, в более широком смысле, терапевтического подхода Scholar Rock, направленного на специфическое нацеливание на скрытые формы факторов роста», — рассказал президент и генеральный директор Scholar Rock Нагеш Махантаппа, Ph.D. «Благодаря нашим исследовательским усилиям мы создали надежный набор высокоспецифичных модуляторов факторов роста в различных терапевтических областях и активно работаем над продвижением этих потенциальных методов лечения для обслуживания пациентов с неудовлетворенными медицинскими потребностями».
Фаза 2 (ТОПАЗ) Обзор испытания
Доклинические данные и трансляционная информация, полученные Scholar Rock, подчеркивают многообещающий потенциал миостатина в качестве мишени для лекарств при СМА, а положительные промежуточные результаты первой фазы исследования показывают, что SRK-015 может иметь необходимый фармакологический профиль для модуляции этого пути.
В конце первого квартала 2019 года Scholar Rockпланирует начать клиническое испытание второй фазы для оценки безопасности и эффективности SRK-015 у пациентов с СМА 2-го и 3-го типов. Исследование будет включать три когорты, каждая из которых представляет отдельную подгруппу пациентов. В общей сложности в исследование планируется включить 50-60 пациентов, и все они будут получать SRK-015 один раз каждые четыре недели либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с одобренной терапией, повышающей регуляции SMN. Первичные показатели эффективности будут отслеживать двигательную функцию с помощью клинически значимых показателей, подтвержденных для СМА, таких как расширенная функциональная моторная шкала Хаммерсмита (HFMSE) для неходячих пациентов со СМА и пересмотренная шкала Хаммерсмита (RHS) для ходячих пациентов со СМА. Период лечения составит 12 месяцев. Компания Scholar Rockпланирует предоставить дополнительную информацию о дизайне испытания во время запуска дозирования во втором квартале 2019 года.
Для каждой когорты второй фазы запланирован промежуточный анализ, оценивающий безопасность и эффективность. Он будет охватывать подгруппы пациентов, находящихся под воздействием лечения по меньшей мере 6 месяцев. Эти промежуточные результаты по когортам ожидаются в первой половине 2020 года. Итоговые результаты за полный 12-месячный период лечения ожидаются, начиная с четвертого квартала 2020 года и до первого квартала 2021 года. Также планируется, что анализ предварительных ФК и ФД данных будет готов к концу 2019 года.
