Как дефицит белка вызывает СМА

Ученым и врачам известно, что развитие СМА связано с затрагивающими обе копии гена SMN1 нарушениями, которые вызывают дефицит белка выживаемости двигательных нейронов (SMN). При этом не ясно, почему недостаток SMN-белка ведет к гибели нейронов спинного мозга, вызывающей у пациентов мышечную слабость. Новое исследование впервые позволяет предположить, что при СМА наблюдается нарушение ключевого клеточного механизма. Оно может стать основой для развития новых видов лечения.

Исследователи также сделали неожиданное открытие: возможно, в слабой форме тот же дефект противодействует развитию инфекций у носителей заболевания, у которых потеряна функция лишь одной копии гена.

Иллюстрация: исследование на нематоде c. Elegans (на фото) и клетках человека дает основания полагать, что дефицит белка выживаемости двигательных нейронов вызывает сма, нарушая процесс эндоцитоза

Источник: Анне Харт/Брауновский университет

«СМА – наиболее распространенная генетическая причина младенческой смертности в США. Эффективного способа лечения или терапии для него нет», – сообщает автор исследования Анне Харт, профессор нейробиологии Брауновского университета. Заболевание встречается у одного из 10 000 детей; у пациентов наблюдается дефект обоих копий гена SMN1. При этом носителями заболевания оказывается один из сорока человек: у носителей присутствует дефект одного гена и функциональная копия другого гена SMN1.

В докладе на заседании Академии наук США исследовательская группа Харт сообщила, что недостаток белка SMN нарушает эндоцитоз – клеточный механизм, который все клетки обычно используют для переработки и перераспределения белков и мембран. «Эндоцитоз крайне важен для нейронов, потому что они также должны оперативно выделять нейромедиаторы для успешной передачи информации между нервами или между нервом и мышцей через синапсы», — уточнила Харт.

По словам Харт, — «в отсутствии такой переработки и перераспределения нейромедиаторов, синаптические везикулы не успевают перерабатываться в темпе, необходимом для поддержания нервно-мышечной клеточной деятельности».

Эндоцитоз однако также используется вирусами и бактериями. Ослабление процесса у носителей с менее выраженным дефектом ведет к снижению способности некоторых патогенов вызывать инфекции.

Большая часть экспериментов исследования проводились на круглых червях (нематодах) C. elegans, у которых есть ген SMN и двигательные нейроны – связанные с мышцами – очень сходные с человеческими, что позволяет успешно моделировать на них заболевание. У нематодов с дефектными копиями гена SMN наблюдалось несколько признаков ухудшения эндоцитоза и более слабая структура синапсов, чем у червей с нормальными генами.

«Результаты нашего исследования позволяют предположить, что потеря SMN нарушает как общий эндоцитоз, так и эндоцитоз в нейронах», — сообщила Харт.

Действие на инфекции

Опыты с инфекциями проводились на клетках человека, в том числе клетках, полученных от пациентов СМА. Исследователи использовали полиомавирус человека. Он широко распространен, но, как правило, вызывает болезнь лишь у людей с ослабленной иммунной системой. Наблюдалось, что вирус с относительным трудом заражал клетки со сниженным уровнем белка SMN.

Хотя исследование показало, что сокращение SMN нарушает эндоцитоз, причин явления оно не объясняет. Харт заявляет, что ответ на этот вопрос станет следующим шагом в ее борьбе со СМА.

На сегодняшний день исследование никак не доказывает, что носители дефектов в SMN имеют меньше шансов заболеть от инфекции. Это потребует значительно большей работы эпидемиологов и инфекционистов. «Но эту идею никто никогда не выдвигал», — разъясняет Харт.

«Перед нами предварительные результаты, позволяющие предположить, что эта новая идея может оказаться правдой. Мы надеемся, что теперь SMN «выйдет на экраны радаров» мира генетики инфекционных заболеваний». Харт считает, что результат исследования может также объяснить, почему СМА – страшная болезнь, но ее носители встречаются довольно часто. «Это может быть оправдано в плане эволюции».

«Возможно, что СМА распространена, потому что носители могут быть защищены от инфекции», — предполагает Харт. — «Если носители имеют больше шансов на выживание и размножение, давление эволюционного отбора могло бы в долгосрочной перспективе отдавать предпочтение носителям, подобно тому, что мы наблюдаем в случае серповидно-клеточной анемии и малярии».

Ведущий автор: Мария Димитриади, Брауновский Университет. Авторы: Аарон Дердовский, Геетика Каллу, Мелисса Магиннис, Патрик О’Херн, Брюн Блиска, Алтар Соркац, Кен Нгуен, Стивен Кук, Джордж Пулугианнис, Уолтер Атвуд и Дэйвид Холл.

Исследование проводилось на средства фонда SMA Foundation и Национальных институтов здравоохранения США.

 

Источник:

Пер. Юлия Мельникова. Перевод выполнен специально для БФ «Семьи СМА»

Дорогие друзья, большое спасибо, что дочитали до конца.  Ученые постоянно ищут новые способы борьбы с разными болезнями.  Некоторые открытия могут ускорить  появление новых лекарств от  спинальной мышечной атрофии или помочь людям со СМА жить лучше и дольше.

Мы ищем для вас такие новости и переводим их. Помогите нам оплатить труд переводчиков. Сделать это можно по ссылке.