Согласно недавним исследованиям, нарушение выработки норадреналина (norepinephrine), сигнальной молекулы мозга, по-видимому, связано с потерей белка SMN и может способствовать прогрессированию заболевания у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА).
Исследование того, как дефицит белка влияет на СМА за пределами мотонейронов, «SMN deficiency perturbs monoamine neurotransmitter metabolism in spinal muscular atrophy» было опубликовано в журнале Communications Biology.
Уровни молекулы, а также ферментов, необходимых для ее производства, были недостаточными в мышиной модели СМА. А в спинномозговой жидкости пациентов со СМА 1 типа было обнаружено, что лечение нусинерсеном приводит к значительному повышению уровня норадреналина.
Метаболические анализы выявили признаки нарушения клеточной энергии и метаболизма аминокислот. Эти аминокислоты, строительные блоки белков, имеют решающее значение для построения норадреналина и связанных с ним сигнальных молекул, называемых нейротрансмиттерами.
Эти результаты «открывают путь к новым терапевтическим стратегиям, направленным на метаболизм норадреналина в мозге, и подходам к питанию с селективным добавлением аминокислот в качестве дополнения к нынешним методам лечения СМА», пишут исследователи.
Дефицит белка SMN влияет не только на здоровье мотонейронов
Наиболее распространенные формы СМА вызваны мутациями гена SMN1, приводящими к отсутствию белка SMN. Наиболее изученным эффектом потери белка SMN является дегенерация мотонейронов — нервных клеток, которые взаимодействуют с мышцами для координации произвольных движений, — что приводит к основным симптомам заболевания — прогрессирующей мышечной слабости и истощению.
Но белок SMN влияет на широкий спектр клеточных функций, и его потеря может вызвать биохимические нарушения во всем организме, помимо деградации двигательных нейронов.
У пациентов со СМА наблюдалась метаболическая дисфункция органов, но этим изменениям уделялось немного внимания. Неясно, когда возникают эти изменения, являются ли они прямым следствием потери белка SMN или вторичными по отношению к дегенерации двигательных нейронов.
Более того, хотя известно, что СМА влияет на развитие мозга, конкретные задействованные биохимические пути «остаются плохо изученными», пишут исследователи из различных учреждений в Италии. В опубликованном в 2022 году исследовании эти ученые обнаружили доказательства изменений в определенных метаболических путях, а именно тех, которые связаны с выработкой энергии и метаболизмом аминокислот, в спинномозговой жидкости пациентов со СМА, получающих лечение нусинерсеном. Особенно это затронуло некоторые аминокислоты, которые служат предшественниками для производства нейротрансмиттеров. Это может отражать важные биохимические пути при СМА.
Теперь итальянские ученые изучали, можно ли наблюдать такие метаболические изменения на модели мышей со СМА, и если да, то когда они возникают.
Низкий уровень норадреналина обнаружен в мозге мышей со СМА
Исследователи заметили, что у мышей со СМА наблюдались значительные метаболические нарушения в печени и мозге по сравнению со здоровыми мышами, особенно в отношении молекул, связанных с выработкой энергии. Примечательно, что эти изменения в печени можно было наблюдать на очень ранних стадиях заболевания, но в мозге они наблюдались только на более поздних симптоматических стадиях.
«Наши результаты… согласуются с предыдущими клиническими и доклиническими результатами, указывающими на серьезную энергетическую недостаточность… при СМА», – отметили исследователи.
В мозге также наблюдались признаки нарушения метаболизма аминокислот, что побудило исследователей обратить внимание на уровни семейства нейротрансмиттеров, называемых катехоламинами, в которое входит норадреналин.
Ученые обнаружили, что в мозге мышей со СМА наблюдалось «значительное» снижение нарадреналина как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания, при этом аналогичное, но меньшее снижение наблюдалось в спинном мозге животных.
Также значительные изменения наблюдались в уровнях ферментов, необходимых для выработки катехоламинов, включая снижение некоторых из них, важных для генерации норадреналина.
В соответствии с этим открытием была обнаружена измененная активность генов, ответственных за выработку ферментов норадреналина. Такие изменения не наблюдались на мышиных моделях других заболеваний двигательных нейронов, что указывает на то, что эти аномалии ферментов возникают из-за «дефицита белка SMN, а не являются неспецифическим эффектом, вызванным дегенерацией двигательных нейронов», отметила команда.
Подобные изменения, связанные с энергетическим и аминокислотным обменом, также наблюдались в спинномозговой жидкости трех нелеченых младенцев со СМА 1 типа по сравнению со здоровыми детьми.
Нусинерсен повышает уровень норадреналина в спинномозговой жидкости у пациентов со СМА 1 типа
Затем исследователи изучили 33 пациентов со СМА, проходивших лечение нусинерсеном в больнице Рима. Они обнаружили статистически значимое увеличение уровня норадреналина в спинномозговой жидкости у пациентов со СМА типа 1 через два и 10 месяцев после начала лечения по сравнению с уровнями до лечения. Однако эти изменения уровней норадреналина не были связаны с изменениями двигательной активности.
У пациентов с более легкими формами СМА, а именно 2-го и 3-го типа, увеличения норадреналина не наблюдалось.
«Учитывая критическую роль передачи сигналов норадреналина в контроле возбудимости нейронов и энергетического метаболизма, — пишут исследователи, — мы предполагаем, что дисфункциональная нейротрансмиссия норадреналина может представлять собой новый нераспознанный первичный фактор, способствующий прогрессированию заболевания, связанному с дефицитом белка SMN».
Они добавили, что, учитывая его известную роль в энергетическом обмене, норадреналин может служить связующим звеном между уровнями белка SMN и нарушением выработки энергии при СМА.
Хотя необходимы дальнейшие исследования на более крупных группах пациентов со СМА, «наши результаты обеспечивают важный шаг в понимании регуляторной роли белка SMN в нейротрансмиссии и благотворных эффектов SMN-индуцирующей терапии на нейрохимическом уровне», — заключила команда.
Автор Lindsey Shapiro, PhD | Перевод выполнен специально для сайта f-sma.ru
Источник Smanewstoday.com
Данный материал носит исключительно информационный характер и не является рекламой. Рекомендации относительно индивидуального применения лекарственных препаратов следует получать у вашего лечащего врача.
