В новом исследовании было обнаружено, что ингибитор фермента гистондеацетилазы (HDAC) под названием AR42 продлевает выживаемость и облегчает двигательные симптомы у мышей со спинальной мышечной атрофией (СМА). Исследование “Evaluation of the orally bioavailable 4-phenylbutyrate-tethered trichostatin A analogue AR42 in models of spinal muscular atrophy” было опубликовано в журнале Scientific Reports.
Изначально ученые ожидали, что экспериментальная молекула продемонстрирует свои преимущества в повышении уровня белка SMN, дефицитного при СМА, но, вместо этого оказалось, что она оказывает нейропротекторное действие, которое не зависит от SMN.
«В этом исследовании мы демонстрируем in vivo [в организме] эффективность нового перорально биодоступного ингибитора HDAC, AR42, на мышиной модели СМА», — пишут исследователи, добавляя: «Лечение AR42 действительно увеличивает выживаемость и замедляет потерю двигательных нейронов у мышей со СМА».
Необходимы дальнейшие испытания, но ученые считают, что AR42 можно комбинировать с другими методами лечения, стимулирующими выработку SMN, чтобы максимизировать терапевтический эффект для пациентов-людей.
Ингибитор HDAC неожиданно работает у мышей со СМА
При СМА мутации в гене SMN1 приводят к отсутствию функционального белка SMN. Как следствие, двигательные нервные клетки дегенерируют и появляются симптомы прогрессирующей мышечной слабости и истощения.
Другой ген SMN2, продуцирующий белок SMN, может выступать в качестве резервной копии у людей с редким заболеванием. Количество копий гена SMN2 у человека влияет на тяжесть заболевания, при этом большее количество копий, как правило, связано с большим количеством белка SMN и менее тяжелым развитием заболевания.
Лечение, направленное на повышение активности гена SMN2 и, таким образом, повышение уровня белка SMN, представляет интерес для СМА и два из трех одобренных методов лечения заболевания — рисдиплам и нусинерсен — направлены именно на этот механизм.
В доклинических исследованиях также было показано, что молекулы, которые ингибируют или блокируют ферменты гистондеацетилазы (HDAC), такие как трихостатин А (TCA) и 4-фенилбутират (4PBA), повышают активность SMN2. Было обнаружено, что как TCA, так и 4PBA увеличивают выживаемость у мышей со СМА, что позволяет предположить, что ингибитор HDAC может быть полезен сам по себе или в сочетании с другими видами лечения СМА.
Ингибиторы HDAC представляют собой вещества, которые блокируют активность группы ферментов, называемых гистондеацетилазами. Эти ферменты отвечают за удаление ацетильных групп из белков, называемых гистонами, которые участвуют в упаковке ДНК внутри наших клеток.
AR42 — новый ингибитор HDAC, состоящий из более мощного аналога TCA, связанного с 4PBA. Он показал терапевтический потенциал в доклинических и клинических исследованиях при различных формах рака, но не исследовался для СМА.
Теперь же исследователи изучили эффекты AR42 в клетках пациентов со СМА и на мышиной модели.
Промотор гена — это часть ДНК, которая активирует ген. Ожидается, что более высокая активность гена будет означать, что будет произведено больше его белкового продукта. В то время как промоторная активность гена SMN2 была повышена в клетках пациентов со СМА при лечении AR42, не было никаких признаков увеличения продукции белка SMN.
Тем не менее, структуры в ядре клеток, называемые gems, проявляли большую активность в отношении белка SMN при применении AR42. Это указывает на то, что это лечение работает для повышения локализации белка SMN в ядре клетки, даже если оно в целом не увеличивает уровни белка SMN.
AR42 увеличивает выживаемость мышей на 27%
У мышей со СМА пероральное лечение AR42 до появления симптомов привело к значительному увеличению выживаемости — на 27%. Если непролеченные мыши выживали в среднем 15,8 дня, то те, которым вводили AR42, выживали в течение 20,1 дня. Начало потери массы тела у получавших лечение мышей также было отсрочено на 31%.
Исследователи отметили, что только лечение, начатое до появления симптомов, смогло продлить выживаемость.
Лечение также улучшило двигательную функцию мышей, хотя двигательный дефицит все еще был очевиден. Соответственно, мыши, получавшие AR42, потеряли меньше двигательных нервных клеток в спинном мозге, чем непролеченные мыши.
Интересно, что хотя было обнаружено, что активность HDAC значительно ингибируется в спинном мозге мышей, это не влияло ни на уровни белка SMN, равно как и на активность генов, связанных с SMN. Эти результаты показывают, что преимущества AR42 могут быть не связаны с увеличением уровня SMN.
Тем не менее, ингибиторы HDAC связаны с другими нейропротекторными активностями. Так, ученые определили, что AR42 приводит к активации Akt, известного нейропротекторного пути в моделях СМА. Считается, что он защищает, инактивируя белок под названием GSK3-бета.
В целом, «низкомолекулярные ингибиторы HDAC… предлагают еще одну независимую от SMN защитную стратегию, которую можно использовать вместе с препаратами, нацеленными на увеличение активности гена SMN2 для достижения максимальных терапевтических результатов у пациентов со СМА», — заключают исследователи.
Автор: Lindsey Shapiro, PhD | Перевод и адаптация выполнена специально для сайта f-sma.ru
Источник: smanewstoday.com
