Новая система, содержащая генно-модулирующую терапию, присоединенную к антителу, которая обеспечивает проникновение в нервную систему, улучшила результаты выживаемости на мышиной модели тяжелой спинальной мышечной атрофии (СМА), сообщает новое исследование.
Исследование «Antibody-oligonucleotide conjugate achieves central nervous system delivery in animal models for spinal muscular atrophy» было опубликовано в журнале JCI Insight.
Антисмысловые олигонуклеотиды, или АСО, представляют собой недавно разработанный класс лекарств, которые содержат небольшой участок ДНК или РНК, который может связываться с генетическим материалом внутри клетки, модулируя активность определенных генов.
Так, например, первый препарат, одобренный для лечения СМА, нусинерсен, содержит АСО, который модулирует «резервный» ген SMN2 для увеличения выработки белка SMN.
Хотя АСО могут быть очень эффективными, попав внутрь клетки, доставка их к клеткам пораженной ткани может оказаться сложной задачей. В частности, центральная нервная система (головной и спинной мозг) окружена клеточными барьерами, которые регулируют вход и выход веществ. Это помогает защитить нервную систему от токсинов, но также может предотвратить попадание лекарств на основе АСО к мотонейронам спинного мозга.
Чтобы обойти эту проблему, нусинерсен вводится путем инъекции непосредственно в нижний отдел позвоночника. Однако эта стратегия имеет ряд недостатков. Обычно это приводит к тому, что меньшее количество лекарства попадает в более высокие отделы позвоночника или головного мозга, а также к тканям за пределами центральной нервной системы, которые также могут поражаться при СМА, таким как скелетные мышцы и печень. Процедура также довольно инвазивна, и инъекции в позвоночник могут быть невозможны или затруднительны для некоторых пациентов с проблемами позвоночника, такими как сколиоз.
Исследовательская группа в Великобритании стремилась создать систему АСО, которая могла бы проникать в нервную систему, чтобы ее можно было вводить системно (т.е. вводить в кровоток) во все ткани организма. Команда использовала АСО, нацеленный на ген SMN2, как и нусинерсен.
«Для обеспечения оптимального лечения всех пациентов со СМА необходима систематическая доставка АСО с биологической активностью в головной и спинной мозг, а также в периферические ткани», — пишут исследователи.
Новая система предполагает присоединение АСО к антителу под названием 8D3130, которое нацелено на белок, называемый рецептором трансферрина (TfR), экспрессируемый на клетках кровеносных сосудов вокруг нервной системы.
Белковый рецептор TfR обычно помогает транспортировать железо в нервную систему. Связываясь с ним, 8D3130 может стимулировать поступление в нервную систему транспортируемого вещества аналогичными биологическими путями. Антитело 8D3130 было разработано с оптимальным уровнем «липкости», поэтому оно достаточно связывалось с TfR, чтобы проникнуть в нервную систему, но затем отделялось от него, чтобы доставить «полезную нагрузку» к тканям нервной системы.
После создания этой системы и проведения серии фармакологических тестов исследователи проверили ее эффективность на мышиной модели СМА, несущей человеческий ген SMN2.
Результаты показали, что сопряжение АСО-8D3130 привело к увеличению количества белка SMN, продуцируемого этим геном в головном и спинном мозге, на 80% при самой высокой протестированной дозе. Напротив, АСО, присоединенная к контрольному антителу, не влияла на уровни SMN в нервной системе.
Помимо активности в нервной системе, система ASO-8D3130 также увеличивает выработку SMN в почках и печени, а также в скелетных мышцах, которые участвуют в движении.
«Нейромышечные заболевания обычно требуют терапии, направленной на скелетные мышцы. В частности, было показано, что СМА влияет на ткани печени и почек. Следовательно, потенциальным преимуществом системного лечения препаратом будет его активность в этих тканях», — пишут исследователи.
Согласно тестированию на мышах со СМА: у не получавших препарат мышей среднее время выживания составляло семь дней. У мышей, которым вводили АСО, присоединенную к контрольному антителу, медиана времени выживания составила 12 дней. У мышей, обработанных системой ASO-8D3130, медиана выживаемости составила 24 дня.
«Помимо улучшения проникновения в [центральную нервную систему] и периферические ткани, [ASO-8D3130] также повысил выживаемость в у мышей с тяжелой формой СМА», — заявили ученые, подчеркнув, что необходимы дополнительные исследования, включая детальные токсикологические исследования перед тем, как потенциальную терапию можно было бы исследовать к клинических исследованиях у людей. Ученые заявили, что их исследование «обеспечивает подтверждение концепции терапевтического системного дозирования сопряжения антитело-АСО».
В число исследователей, участвовавших в этой работе, входили несколько ученых из компаний AstraZeneca и PepGen.
Автор: Marisa Wexler, MS | Перевод выполнен для сайта f-sma.ru
Источник Smanewstoday.com
