Ученые продолжают поиски потенциальных препаратов, которые могли бы влиять на патогенетических механизм развития спинальной мышечной атрофии и способствовать увеличению выживаемости и качества жизни, а также оптимизировать итоги лечения при применении лекарственных препаратов, уже применяемых для терапии СМА.
Так, недавно в журнале EMBO Molecular Medicine было опубликовано исследование «PRMT inhibitor promotes SMN2 exon 7 inclusion and synergizes with nusinersen to rescue SMA mice». Согласно этому исследованию, добавление малой молекулы MS023 к низкой дозе нусинерсена привело к усилению терапевтического эффекта на мышиной модели спинальной мышечной атрофии (СМА).
Эта молекула, ингибитор белка PRMT под названием MS023, так же как и нусинерсен — способна увеличить выработку белка SMN, которого не хватает при СМА, продлевая выживаемость и нормализуя активность гена. Однако, при совместном использовании двух препаратов успехи терапии были еще больше. Более выраженный эффект, по-видимому, был вызван способностью комбинированного лечения облегчать нейровоспаление.
«Наше исследование требует дальнейшего клинического изучения воздействия на PRMT как в качестве самостоятельной, так и в качестве дополнительной терапии СМА», — пишут исследователи.
Нацеливание на процессы, регулирующие активность генов
СМА вызывается мутациями в гене SMN1, что приводит к отсутствию выработки белка SMN, важного для здоровья нервных клеток, контролирующих движение, что приводит к их дегенерации. Существует также «резервный» ген SMN2, продуцирующий белок SMN, он кодирует более короткую и более легко расщепляемую версию белка, чем SMN1. Это связано с тем, что определенная часть генетического кода, экзон 7, вырезается из гена, когда его считывают для производства белка.
Количество копий гена SMN2 у человека варьируется естественным образом и может существенно влиять на течение заболевания при СМА. Больше копий означает большее производство SMN и связывается с менее тяжелым течением заболевания.
Существует два одобренных метода лечения СМА, модифицирующих заболевание, которые нацелены на ген SMN2 для увеличения выработки им полноразмерной версии SMN, включающей экзон 7, — нусинерсен и рисдиплам.
Другой возможный способ увеличения производства SMN, который в последнее время привлек внимание, — это воздействие на естественные эпигенетические механизмы или биологические процессы, которые регулируют активность генов, влияющих на выработку белка SMN2.
В своем исследовании ученые стремились идентифицировать эпигенетические белки, которые могли бы служить этой цели при лечении СМА.
При скрининге 54 различных молекул в клетках пациентов со СМА исследователи выявили одну, MS023, — промежуточную молекулу-матрицу, образующуюся при считывании гена для производства белка, — которая способствовала включению экзона 7 в пре-мРНК SMN2 и могла повысить уровень белка SMN.
MS023 является ингибитором PRMT 1 типа, которые представляют собой ферменты, участвующие в эпигенетическом механизме, который подавляет или снижает активность генов, с которыми они связываются. Различные семейства PRMT вовлечены в развитие СМА.
Молекула MS023 способствовала включению экзона 7, предотвращая связывание между SMN2 и HNRNPA1, другой молекулой, которая, как известно, предотвращает включение экзона 7.
Ежедневное пероральное введение MS023 мышиным моделям со СМА привело к значительному увеличению выживаемости и предотвращению потери веса, связанной с заболеванием. Более того, в скелетных мышцах мышей наблюдалось увеличение мРНК SMN2, а уровни белка SMN повышались в спинном мозге и скелетных мышцах.
Также исследователи изучили, может ли комбинирование MS023 с нусинерсеном привести к получению более значимых результатов при применении у мышей. Мышам вводили однократную дозу нусинерсен — дозу ниже установленной оптимальной дозы — отдельно или в сочетании с ежедневным введением MS023.
Усиление включения экзона 7
Было обнаружено, что комбинированное лечение дополнительно усиливает включение экзона 7 в дополнение к увеличению уровней белка SMN в различных тканях. Дуэт также значительно продлил продолжительность жизни мышей с медианы 19,5 дней при приеме только нусинерсена до 97,5 дней, в дополнение к увеличению массы тела.
«В целом, эти результаты позволяют предположить, что пероральное введение MS023 синергично действует с нусинерсеном, обеспечивая терапевтический эффект при СМА», — пишут исследователи.
В модели СМА было обнаружено, что более 5000 генов имеют нарушенную экспрессию или активность. Лечение MS023 в отдельности исправило 77,5% из них, Спинраза — 86,2%, а комбинация — 88,9%.
Гены, на которые воздействует комбинированная терапия, часто были связаны с иммунными сигнальными путями, «что позволяет предположить, что нацеливание на нейровоспаление для терапии является ключом к достижению положительного эффекта при СМА», пишут исследователи.
Лечение затронуло лишь несколько генов, не связанных со СМА (нецелевых), что позволяет предположить хороший профиль безопасности.
«В целом, эти многообещающие доклинические результаты требуют дальнейших клинических исследований MS023 или других селективных ингибиторов PRMT I типа как в качестве самостоятельного терапевтического средства, так и в качестве дополнительной терапии при лечении нусинерсеном у пациентов со СМА», — заключили исследователи.
Автор Lindsey Shapiro, PhD | Перевод выполнен специально для сайта f-sma.ru
Источник Smanewstoday.com
