Компания Новартис в рамках разработки терапии для лечения СМА в конце прошлого года запустила исследование препарата LMI070. Данное исследование в настоящее время набирает пациентов со СМА 1 типа. Целью этого этапа исследования является оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности препарата после 13 недель приема, а также определение максимально переносимой дозы и оптимального режима перорального приема препарата LMI070 на пациентах с первым типом СМА.
В данной статье вы найдете описание проводимого исследования и критерии приема в испытания на русском языке.
Это открытое, состоящее из нескольких этапов, проводимое впервые на человеке (first-in-human) исследование для подтверждения механизма действия и оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакодинамки и эффективности перорального препарата LMI070 после 13-недельного периода лечения грудных детей со спинальной мышечной атрофией 1 типа.
Это открытое, состоящее из нескольких этапов, проводимое впервые на человеке (first-in-human) исследование для подтверждения механизма действия и оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакодинамки и эффективности перорального препарата LMI070 после 13-недельного периода лечения грудных детей со спинальной мышечной атрофией 1 типа.
Все пациенты должны иметь 2 копии SMN2 гена.
В первой части исследования пациенты будут получать препарат LMI070 один раз в неделю. Доза препарата LMI070 будет повышаться в последующих когортах пациентов пока максимально переносимая доза препарата (MTD) не будет установлена. Решение об увеличении дозирования в следующей когорте будет приниматься после сбора данных по безопасности в течение 14 дней после приема первой дозы (14-дневное окно дозолимитирующей токсичности). Данные по фармакокинетике будут использованы для подтверждения отсутствия накапливаемости препарата.
Часть вторая исследования будет набирать новых пациентов в одну из вплоть до 3 групп 12-недельных режимов дозирования (еженедельный прием или несколько приемов в течение недели – в зависимости от результатов полученных в первой части исследования). Пациенты, которые закончат первые 13 недель первой части исследования и, по мнению главного исследователя и спонсора исследования, получают пользу от препарата LMI070 и/или хорошо его переносят, смогут продолжить лечение более высокими дозами препарата LMI070, которые показали хорошую переносимость.
Требования о пригодности к включению в исследование.
Пол: мужской и женский
Возможность включения здоровых волонтеров: нет
Возможность включения здоровых волонтеров: нет
Критерии включения:
· Подписанное информированное согласие пациента должно быть получено со стороны родителя/законного представителя до начала любых процедур.
· СМА 1 типа, диагностированная клинически (начало симптомов до 6 месячного возраста) и подтвержденная генетически (делеция или мутация гена SMN1 в гомозиготном состоянии), а также наличие 2х копйи SMN2 гена.
· Пациент находится на оптимальной поддерживающей терапии и в стабильном состоянии как минимум в течении 14 дней до скрининга.
· Возраст на момент скрининга от 1 до 7 месяцев.
· Возможность продемонстрировать силу противодействия в обоих бицепсах.
· Ребенок должен иметь или есть согласие на установку зонда для энтерального вскармливания с помощью назогастрального, назоеюналього зондов, зондов используемых при чрескожной гастростомии, или чрескожной еюностомии, для дозирования препаратом LMI070 (только в первой части исследования; зонд может быть извлечен между приемами препарата).
· Проводимая терапия, по мнению главного исследователя, соответствует и в дальнейшем будет проводиться в соответствии с разработанным алгоритмом для стандартного лечения СМА (Wang et al 2007).
· Срок беременности при родах более 32 недель и вес ребенка при рождении более 2 кг.
· Ребенок должен проживать в пределах двух часов езды до исследовательского центра, где будет проходить исследование. В противном случае, когда пациент проживает более чем в 2-х часах передвижения до исследовательского центра, должно быть получено разрешение спонсора и главного исследователя.
· Возможность выполнения всех процедур, измерений и визитов исследования, а также, по мнению главного исследователя, родитель или законный представитель/пациент находится в благоприятном социально-психологическом климате.
Критерии исключения:
· Прием любых других исследуемых препаратов в течение 14 дней.
· Помимо СМА, любое другое неврологическое, нейромышечное или генетическое заболевание.
· Анемия (вторая степень по шкале CTCAE), лейкопения (вторая степень по шкале CTCAE), или тромбоцитопения (вторая степень по шкале CTCAE).
· Дисфункция печени (первая степень по шкале CTCAE, нарушение показателя общего билирубина первой степени по шкале CTCAE)
· Нарушение функции почек (клубочковый уровень фильтрации (eGFR) < mL/min/1.73 m2, посчитанный по следующей формуле: площадь поверхности = рост(см)0.3964 х вес(кг)0.5378 х 0.24265 (Heilbron et al 1991).
◦ 26 mL/min/1.73 m2 возраст до 28 дней
◦ 30 mL/min/1.73 m2 возраст 1 — 3 месяца
◦ 40 mL/min/1.73 m2 возраст 3 — 6 месяцев
◦ 50 mL/min/1.73 m2 возраст 6 — 12 месяцев
· Пациент находится на оптимальной поддерживающей терапии и в стабильном состоянии как минимум в течении 14 дней до скрининга.
· Возраст на момент скрининга от 1 до 7 месяцев.
· Возможность продемонстрировать силу противодействия в обоих бицепсах.
· Ребенок должен иметь или есть согласие на установку зонда для энтерального вскармливания с помощью назогастрального, назоеюналього зондов, зондов используемых при чрескожной гастростомии, или чрескожной еюностомии, для дозирования препаратом LMI070 (только в первой части исследования; зонд может быть извлечен между приемами препарата).
· Проводимая терапия, по мнению главного исследователя, соответствует и в дальнейшем будет проводиться в соответствии с разработанным алгоритмом для стандартного лечения СМА (Wang et al 2007).
· Срок беременности при родах более 32 недель и вес ребенка при рождении более 2 кг.
· Ребенок должен проживать в пределах двух часов езды до исследовательского центра, где будет проходить исследование. В противном случае, когда пациент проживает более чем в 2-х часах передвижения до исследовательского центра, должно быть получено разрешение спонсора и главного исследователя.
· Возможность выполнения всех процедур, измерений и визитов исследования, а также, по мнению главного исследователя, родитель или законный представитель/пациент находится в благоприятном социально-психологическом климате.
Критерии исключения:
· Прием любых других исследуемых препаратов в течение 14 дней.
· Помимо СМА, любое другое неврологическое, нейромышечное или генетическое заболевание.
· Анемия (вторая степень по шкале CTCAE), лейкопения (вторая степень по шкале CTCAE), или тромбоцитопения (вторая степень по шкале CTCAE).
· Дисфункция печени (первая степень по шкале CTCAE, нарушение показателя общего билирубина первой степени по шкале CTCAE)
· Нарушение функции почек (клубочковый уровень фильтрации (eGFR) < mL/min/1.73 m2, посчитанный по следующей формуле: площадь поверхности = рост(см)0.3964 х вес(кг)0.5378 х 0.24265 (Heilbron et al 1991).
◦ 26 mL/min/1.73 m2 возраст до 28 дней
◦ 30 mL/min/1.73 m2 возраст 1 — 3 месяца
◦ 40 mL/min/1.73 m2 возраст 3 — 6 месяцев
◦ 50 mL/min/1.73 m2 возраст 6 — 12 месяцев
· По мнению главного исследователя, клинически значимые нарушения показателей клинического или биохимического анализов крови при скрининге, что будет трактоваться как пациент не соответствующий для включения в исследование.
· Трудноподдающаяся лечению эпилепсия (за исключением неактивных фебрильных судорог)
· Гипоксемия (сатурация кислородом в состоянии бодрствования <92% или сатурация кислородом в состоянии сна <91%, без поддержки с помощью искусственной вентиляции) или необходимость в отсасывании через рот более 2 раз в день
· Наличие нелеченной или не до конца вылеченной активной инфекции, требующей системной антивирусной или антибактериальной терапии во время периода скрининга.
· Имеющиеся находки на ЭКГ (такие как удлиненный интервал QT или полиморфная желудочковая тахикардия типа “пируэт”), указывающие на значительные риски причинения вреда здоровью для грудных детей-пациентов, участвующих в исследовании.
· Трудноподдающаяся лечению эпилепсия (за исключением неактивных фебрильных судорог)
· Гипоксемия (сатурация кислородом в состоянии бодрствования <92% или сатурация кислородом в состоянии сна <91%, без поддержки с помощью искусственной вентиляции) или необходимость в отсасывании через рот более 2 раз в день
· Наличие нелеченной или не до конца вылеченной активной инфекции, требующей системной антивирусной или антибактериальной терапии во время периода скрининга.
· Имеющиеся находки на ЭКГ (такие как удлиненный интервал QT или полиморфная желудочковая тахикардия типа “пируэт”), указывающие на значительные риски причинения вреда здоровью для грудных детей-пациентов, участвующих в исследовании.
Риски включают в себя:
o Сопутствующие клинически значимые педиатрические нарушения ритма сердца – например устойчивая желудочковая тахикардия, а также клинически значимый атриовентрикулярный блок 2-3 степени
· Прием неразрешенных сопутствующих препаратов для лечения СМА, включая в том числе прием перорально альбутерола или сальбутамола, гидроксиуреи (гидроксикарбамида), рилузола, вальпроата, карнитина, креатина, фенилбутирата натрия в течение 14 дней до включения в исследование или во время исследования.
· За исключением СМА, любое медицинское нестабильное состояние включая кардиомиопатию, нарушение функции печени, заболевания почек, эндокринные заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта, недоношенность при беременности <32 недель, метаболические заболевания, тяжелые нарушения дыхательной системы, значительные нарушения мозга или травмы включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию.
· Текущее медицинское состояние, которое, по мнению главного исследователя, помешает проведению и оценке исследования. Примером являются медицинские состояния, за исключением СМА, которые помешают оценке безопасности препарата или негативно повлияют на возможность испытуемого подвергнуться медицинским процедурам, включая оценку по моторной шкале CHOP-INTEND
· Прием неразрешенных сопутствующих препаратов для лечения СМА, включая в том числе прием перорально альбутерола или сальбутамола, гидроксиуреи (гидроксикарбамида), рилузола, вальпроата, карнитина, креатина, фенилбутирата натрия в течение 14 дней до включения в исследование или во время исследования.
· За исключением СМА, любое медицинское нестабильное состояние включая кардиомиопатию, нарушение функции печени, заболевания почек, эндокринные заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта, недоношенность при беременности <32 недель, метаболические заболевания, тяжелые нарушения дыхательной системы, значительные нарушения мозга или травмы включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию.
· Текущее медицинское состояние, которое, по мнению главного исследователя, помешает проведению и оценке исследования. Примером являются медицинские состояния, за исключением СМА, которые помешают оценке безопасности препарата или негативно повлияют на возможность испытуемого подвергнуться медицинским процедурам, включая оценку по моторной шкале CHOP-INTEND
Набор на исследования в настоящее время (март 2016) открыт в 9 центрах на территории Европы.
Со списком центров, осуществляющих набор и их контактами можно ознакомиться.
Со списком центров, осуществляющих набор и их контактами можно ознакомиться.
По информации предоставленной компанией Новартис, успех испытания будет оцениваться в соответствии со следующими критериями оценки:
Первичные критерии оценки:
1 и 2 части исследования направлены на оценку безопасности и переносимости
Временной промежуток: 13 недель
Относится к критериям оценки безопасности: да
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 по следующим критериям:
Количество нежелательных явлений во всех уровнях дозирования
С момента включения в исследование, изменения в текущих и вновь выявленные находки при общем врачебном осмотре
С момента включения в исследование, изменения в клиническом анализе крови, биохимическом анализе крови и анализах мочи во всех уровнях дозирования
С момента включения в исследование, изменения показателей жизненно-важных функций во всех уровнях дозирования
С момента включения в исследование, изменения в существующих или вновь выявленные изменения показателей работы сердца во всех уровнях дозирования
Временной промежуток: 13 недель
Относится к критериям оценки безопасности: да
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 по следующим критериям:
Количество нежелательных явлений во всех уровнях дозирования
С момента включения в исследование, изменения в текущих и вновь выявленные находки при общем врачебном осмотре
С момента включения в исследование, изменения в клиническом анализе крови, биохимическом анализе крови и анализах мочи во всех уровнях дозирования
С момента включения в исследование, изменения показателей жизненно-важных функций во всех уровнях дозирования
С момента включения в исследование, изменения в существующих или вновь выявленные изменения показателей работы сердца во всех уровнях дозирования
Вторичные критерии оценки:
Изменения толщины четырехглавой мышцы бедра с момента включения
Временной промежуток: момент включения, день 85 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на толщину четырехглавой мышцы бедра при ультразвуковом исследовании
Изменения в параметрах роста с момента включения
Временной промежуток: скрининг, день 1, 8 – 85 дни и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на следующие параметры роста:
вес и рост
окружность головы и грудной клетки
Изменения в дыхательной функции с момента включения
Временной промежуток: момент включения, 8 – 85 дни и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на дыхательную функцию путем измерения следующих изменений с момента включения:
жизненная емкость легких при крике грудного ребенка
пульсовая оксиметрия
частота дыхания
оценка парадоксального дыхания
Изменения динамики моторного развития грудного ребенка с момента включения
Временной промежуток: момент включения, день 36, день 85 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на моторное развитие грудных детей по показателям изменений с момента включения
Сбор фармакокинетических данных при однократном и повторном дозировании
Временной промежуток: Часть 1 День 1 (перед дозированием + 1,2,4,8 и 24 часа после дозирования), а также дни 2, 3, 5, 8, 29, 43; Часть 2 День 1 (перед дозированием + 1,2,4,8 и 24 часа после дозирования), и дни 2, 3, 5, 8, 29, 43, 57 (перед дозированием + 2,4,8 и 24 часа после дозирования), день 59, 62
Относится к критериям оценки безопасности: нет.
Временной промежуток: момент включения, день 85 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на толщину четырехглавой мышцы бедра при ультразвуковом исследовании
Изменения в параметрах роста с момента включения
Временной промежуток: скрининг, день 1, 8 – 85 дни и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на следующие параметры роста:
вес и рост
окружность головы и грудной клетки
Изменения в дыхательной функции с момента включения
Временной промежуток: момент включения, 8 – 85 дни и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на дыхательную функцию путем измерения следующих изменений с момента включения:
жизненная емкость легких при крике грудного ребенка
пульсовая оксиметрия
частота дыхания
оценка парадоксального дыхания
Изменения динамики моторного развития грудного ребенка с момента включения
Временной промежуток: момент включения, день 36, день 85 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на моторное развитие грудных детей по показателям изменений с момента включения
Сбор фармакокинетических данных при однократном и повторном дозировании
Временной промежуток: Часть 1 День 1 (перед дозированием + 1,2,4,8 и 24 часа после дозирования), а также дни 2, 3, 5, 8, 29, 43; Часть 2 День 1 (перед дозированием + 1,2,4,8 и 24 часа после дозирования), и дни 2, 3, 5, 8, 29, 43, 57 (перед дозированием + 2,4,8 и 24 часа после дозирования), день 59, 62
Относится к критериям оценки безопасности: нет.
Используется для оценки фармакокинетики препарата LMI070 в сыворотке после однократного приема препарата и повторных дозированиях препаратом LMI070 с определением фармакокинетических параметров максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)
Помимо вышеуказанного для части 2 исследования – изменения в основных показателях двигательного и общего развития
Временной промежуток: момент включения, день 15, 36, 57, 88 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет.
Временной промежуток: момент включения, день 15, 36, 57, 88 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет.
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на моторное и общее развитие грудных детей с использованием моторной шкалы для грудных детей CHOP-INTEND
Помимо вышеуказанного для части 2 исследования – изменения в показателях суммарного потенциала действия локтевого нерва с момента включения
Временной промежуток: момент включения, день 88 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет.
Используется для оценки эффективности препарата LMI070 на показатели суммарного потенциала действия локтевого нерва по показателю процентного повышения с момента включения
Помимо вышеуказанного для части 2 исследования – изменения в основных показателях моторного и общего развития
Временной промежуток: скрининг, момент включения, дни 1 – 88 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет.
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на моторное и общее развитие грудных детей с помощью физикального осмотра включая оценку питания через рот, удержание головки, переворачивание, сидение.
Идентификационный номер клинического исследования в реестре ClinicalTrials.gov: NCT02268552
Временной промежуток: момент включения, день 88 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет.
Используется для оценки эффективности препарата LMI070 на показатели суммарного потенциала действия локтевого нерва по показателю процентного повышения с момента включения
Помимо вышеуказанного для части 2 исследования – изменения в основных показателях моторного и общего развития
Временной промежуток: скрининг, момент включения, дни 1 – 88 и окончание исследования
Относится к критериям оценки безопасности: нет.
Используется для оценки эффекта препарата LMI070 на моторное и общее развитие грудных детей с помощью физикального осмотра включая оценку питания через рот, удержание головки, переворачивание, сидение.
Идентификационный номер клинического исследования в реестре ClinicalTrials.gov: NCT02268552
Пер. Янина Флоссбах специально для «Семьи СМА»
3.04.2016
3.04.2016
