«Исследователи начинают накапливать данные по долгосрочному наблюдению», говорит Финкель. Данные о детях СМА типа 2 сейчас охватывают шесть лет и типа 1 — четыре года. Но как могут быть использованы преимущества лечения Спинраза по мере того, как люди, получавшие лечение в очень раннем возрасте, взрослеют?
«Мы еще не знаем. Продолжится ли это улучшение, которое мы наблюдаем в этих младенцах, является ли оно устойчивым? Я, честно говоря, держу за это кулачки», — говорит доктор Ричард Финкель.
Дети со спинальной мышечной атрофией (СМА) типа 1, которые, вероятнее всего еще до остижения двухлетнего возраста умерли бы всего лишь несколько лет назад, способны ходить после лечения препаратом Спинраза (nusinersen).
«Эта одобренная терапия и другие, потенциально способные однажды стать вариантом лечения — например, генная терапия, — приносят значительную надежду сообществу СМА», — говорит в своем интервью порталу SMA News Today Джилл Джареки, главный научный сотрудник организации Cure SMA.
Ее интервью созвучно с другим интервью — Роберта Финкеля, главы отдела неврологии Nemours Children’s Hospital во Флориде и главного исследователя третьей фазы исследования ENDEAR (NCT02193074), данные которого были недавно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine наряду с результатами испытания генной терапии SMA и сопроводительной редакционной статьей.
«Исследование ENDEAR было очень успешным рандомизированным контролируемым исследованием у детей с симптомами СМА типа 1, и я подчеркиваю – симптоматических детей», — говорит доктор Финкель. «Мы смогли продемонстрировать не только стабилизацию их моторной функции, то есть отсутствие дальнейшего ухудшения, обычного для них ранее… Мы на самом деле показали улучшение».
Вместе с этим редакция журнала напоминает нам, что этот подход к лечению, предлагая беспрецедентные преимущества, имеет также значительные ограничения.
Анс Ван дер Плойг, профессор Центра лизосомных и метаболических заболеваний Медицинского центра Университета Эразмуса в Нидерландах, указывает на некоторые из них в своей редакционной статье — «Дилемма двух инновационных методов лечения спинальной мышечной атрофии»
.
«Наряду с тем, что некоторые дети, рожденные со СМА типа 1, смогли ходить, стоять, перекатываться и поднимать головы после лечения Спинразой (что является исключительными достижениями), — другие дети умерли», пишет она, — «Помимо этого, исследователи также не знают, насколько долгосрочны эффекты лечения по мере взросления детей и набора ими мышечной массы. Эти же ограничения, вероятно, применимы и к генной терапии», — пишет Ван дер Плойг.
Но давайте сделаем шаг назад и рассмотрим исследования, которые она обсуждает.
Очень успешное испытание
В исследовании ENDEAR принимали участие более 120 детей со СМА типа 1, которым случайным образом назначалось лечение препаратом Спинраза или плацебо-процедура в качестве контрольной группы. Препарат вводился инъекцией в позвоночный канал; младенцам в контрольной группе производили укол без инъекции.
Данные в недавно опубликованном отчете «Nusinersen против плацебо при спинальной мышечной атрофии с манифестацией в младенческом возрасте» показали, что 41 процент младенцев, получавших Спинраза, достигли нормативных вех моторного развития на этапе шестимесячного промежуточного анализа. Никому из контрольной группы это не удалось.
Эти данные, впервые опубликованные в 2016 году, привели к тому, что испытание было остановлено досрочно, и это позволило младенцам в контрольной группе получить лечение Спинраза в открытом исследовании. Это также привело к быстрому одобрению использования препарата в США всего лишь четыре месяца спустя, после чего в 2017 препарат получил разрешение и в Европе.
Финальный анализ данных поднял процент лечившихся новорожденных 1 типа, достигших моторных вех, до 51, в то время как показатели фиктивного лечения остались на уровне 0 процентов.
Генная терапия демонстрирует надежду
Многие могут видеть в технологии, лежащей в основе Спинраза (увеличение производства белка SMN из «резервного» гена SMN2 с использованием так называемых антисмысловых олигонуклеотидов) — наступление будущего.
Но положительные результаты исследований генной терапии говорят о том, что будущее уже здесь, давая представление о возможных темпах развития лечения.
Но положительные результаты исследований генной терапии говорят о том, что будущее уже здесь, давая представление о возможных темпах развития лечения.
Вторая публикация в журнале — «Однодозовая генозаместительная терапия спинальной мышечной атрофии» — описывает результаты младенцев со СМА типа 1, получивших лечение AVXS-101 в исследовании фазы 1 (NCT02122952).
AVXS-101 является генной терапией, доставляющей функциональную копию гена SMN с помощью безвредного вируса, называемого AAV9. Из 15 новорожденных, участвующих в исследовании три получили более низкую дозу терапии и двенадцать — более высокую дозу.
AVXS-101 является генной терапией, доставляющей функциональную копию гена SMN с помощью безвредного вируса, называемого AAV9. Из 15 новорожденных, участвующих в исследовании три получили более низкую дозу терапии и двенадцать — более высокую дозу.
Результаты этой фазы показали безопасность лечения, что и являлось главной целью. Но они также показали, что все 15 пациентов были живы в возрасте 20 месяцев без необходимости постоянной механической вентиляции — довольно атипичный сценарий для детей СМА типа 1. По данным исследований естественной истории заболевания только около 8 процентов младенцев в возрасте 20 месяцев могли дышать без постоянной вентиляции.
Результаты исследования генной терапии также четко указывают на преимущества нахождения в группе с более высокими дозами.
Стакан наполовину полон?
Ван дер Плойг отвела большую часть своей редакционной статьи на демонстрирование возможностей того, какие образом можно улучшить лечение — например, если эффекты генной терапии исчезают по мере взросления детей, исследователи не знают, допустимо ли повторное применение препарата.
Финкель предпочитает рассматривать достижения в позитивном, но трезвом свете.
Говоря о данных применения Спинразы, он замечает, что при большинстве прогрессирующих нейродегенеративных расстройств стабилизация состояния считается адекватной реакцией на лечение.
«Здесь мы вышли за рамки этого и действительно показали улучшение», — говорит он.
Однако Финкель согласился с ограничениями, отмеченные Ван дер Плойг, и с определенной неизвестностью по поводу как Спинразы, так и генной терапии, разработанной AveXis. Но он убежден, что не следует игнорировать существенные преимущества. «Препарат Спинраза разработан таким образом, чтобы не давать никаких побочных эффектов, поскольку препарат связывается только с одним конкретным местом во всем геноме человека», — подчеркивает он. Финкель видит возможную проблему в том, что препарат вводится в позвоночный канал, — это означает, что ткани вне мозга и спинного мозга не подвергаются лечению. Несмотря на свое название, SMN (сокращение от «белок выживаемости мотонейронов») не является белком, который является исключительным только для моторных нейронов. Он существует и в других органах и тканях, таких как мышцы. «И может случиться так, что необходимо системное воздействие, особенно в мышцах», — говорит Финкель. «Это тема, которая все еще изучается».
Генная терапия, напротив, осуществляется внутривенно и достигает всех органов и тканей, включая мышцы, мозг и спинной мозг. Хотя это и может преодолеть ограничения Спинразы, исследователи в настоящий момент не знают, возможно ли повторное дозирование. Препарат предназначен для одноразового применения.
Не столько в качестве недостатка, сколько в рамках общего замечания, Финкель отмечает, что исследования Спинразы, как и другие исследования СМА, показало, что у детей, получавших лечение на более раннем этапе болезни, был более надежный и выраженный ответ на терапию. «Из этого следует, что более раннее лечение влияет на результаты. И вы видите ту же информацию из отчета по генной терапии», — таковы слова Финкеля, который занимал пост председателя совета по мониторингу безопасности данных для исследования фазы 1 AVXS-101.
Раннее лечение
Спинраза исследовалась также и у младенцев с генетически подтвержденным диагнозом СМА, но которые пока не проявляют симптомов. В исследование NURTURE (NCT02386553) было включено 25 таких детей в течение первых шести недель их жизни. Результаты выглядят многообещающими. «Основываясь на последних данных… эти дети нормальны», — говорит Финкель. «Таким образом, дети, которым генетически суждено было быть типом 1, не только сидят (что означает тип 2), но и ходят, бегают и демонстрируют нормальное моторное развитие». Он убежден, что тот факт, что раннее лечение приносит наилучшие результаты, — также будет справедливо для других методов лечения, находящихся в настоящее время на этапе клинических испытаний, включая генную терапию AveXis и пероральные препараты, разработанные Roche или Novartis.
«Появление лечения, которое явно наиболее эффективно на ранних стадиях, порождает необходимость включать СМА в список заболеваний, для которых рекомендуется скрининг новорожденных», — отметил Финкель.
«Cure SMA представил унифицированной скрининговой группе (RUSP) предложения по включению СМА в такой список в феврале 2016 года, и болезнь теперь находится в фазе рассмотрения доказательств необходимости такого включения в США», — сообщила Джареки.
«Голосование о том, включать ли СМА в скрининг-панель, возможно в феврале 2018 года, но отдельные штаты смогут решать самостоятельно, следовать или нет рекомендациям RUSP», — добавила она.
Всё ещё в поисках «лучшего ответа»
«Исследователи начинают накапливать данные по долгосрочному наблюдению», говорит Финкель. Данные о детях СМА типа 2 сейчас охватывают шесть лет и типа 1 — четыре года. Но как могут быть использованы преимущества лечения Спинраза по мере того, как люди, получавшие лечение в очень раннем возрасте, взрослеют?
«Мы еще не знаем. Продолжится ли это улучшение, которое мы наблюдаем в этих младенцах, является ли оно устойчивым? Я, честно говоря, держу за это кулачки», — говорит Финкель. «По мере того, как дети растут, они набирают больше мышц, что требует большего количества функционирующих моторных нейронов», — объясняет он.
Генетическая терапия имеет похожую, но специфическую для лечения проблему: вирус, хотя и безвреден, вызывает иммунный ответ, который может препятствовать второму кругу лечения, если эффекты начинают ослабевать по мере взросления ребенка. В настоящее время исследователи до сих пор не знают, возможен ли этот второй круг.
Редакция сообщает, что генная терапия — если она будет доказана в качестве эффективной и одобрена — может быть объединена со Спинразой. Но Финкель отмечает, что, учитывая очень высокие затраты на эти виды лечения, для органов здравоохранения или страховщиков может оказаться невозможным покрыть оба вида. Джареки подчеркивает, что продолжающиеся испытания могут привести и к другим вариантам.
«Ни Спинраза, ни генная терапия не являются панацеей», — говорит она. «Поэтому мы действительно верим в комбинированную терапию, и мы хотели бы изучить другие типы терапии,… которые могут использоваться в сочетании с препаратами, улучшающими SMN».
Похоже, что эти исследователи согласны с тем, что весь вопрос о терапии СМА сводится к следующим соображениям. «Теперь у нас есть возможность лечить этих детей. Как делать это наиболее разумно, чтобы получить наилучший результат? И как делать это так, чтобы отвечать на потребности системы здравоохранения в каждой стране?», — говорит доктор Финкель, ставя сложность лечения редких заболеваний в центр внимания.
Источник: SMANEWSTODAY
20.12.2017
