Биофармацевтическая компания Scholar Rock, специализирующаяся на разработке лечения серьезных заболеваний, для которых основополагающую роль играют факторы роста белка, сообщила о начале испытаний на пациентах в рамках второй фазы клинических испытаний препарата SRK-015 (высокоспецифический ингибитор активации миостатина) у пациентов со СМА 2-го и 3-го типов.
Все пациенты будут получать препарат SRK-015 раз в четыре недели либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с одобренной терапией, повышающей регуляцию SMN. Переход ко второй фазе клинического испытания возможен благодаря положительным результатам в первой фазе исследования на здоровых добровольцах, которые продемонстрировали благоприятный профиль безопасности и переносимости, а также фармакодинамические (ФД) и фармакокинетические (ФК) данные, которые подчеркивают многообещающий потенциал миостатина в качестве мишени для лекарств при СМА.
«Несмотря на значительный прогресс по сравнению c естественным течением болезни при СМА при применении терапий, повышающий уровень недостающего белка SMN, пациенты со СМА по-прежнему испытывают целый ряд видов мышечной слабости, от слабой до глубокой», заявил профессор неврологии Университета Джона Хопкинса Томас Кроуфорд, M.D., ведущий исследователь проекта TOPAZ. «Терапия, направленная на мышечную функцию, представляет собой новый шаг по решению проблемы остаточной мышечной слабости в пациентах со СМА. Я считаю, что препарат SRK-015 дает реальную надежду в перспективе улучшить их общую двигательную функцию».
«Начало испытаний на пациентах в рамках второй фазы исследования TOPAZ – это важная веха на пути к нашей цели установления SRK-015 в качестве первой мышечно-направленной терапии для борьбы с функциональными нарушениями, которые продолжают беспокоить пациентов со СМА, несмотря на существующую терапию», заявил главный медицинский директор Scholar Rock Юнг Чюн, M.D. «Результаты второй фазы исследования позволят нам в большей степени прояснить возможный потенциал клинических результатов использования латентной формы миостатина в качестве мишени и откроют возможность исследования других нейромышечных заболеваний».
Фаза 2 (TOPAZ) Дизайн испытания
Испытание второй фазы для подтверждения концепции послужит для оценки безопасности и эффективности препарата SRK-015, вводимого внутривенно каждые 4 недели на протяжении 12 месяцев. В исследование планируется включить около 55 пациентов со СМА 2-го и 3-го типов в США, Канаде и Европе.
Исследование будет включать три отдельные и параллельные когорты пациентов.
Для первой когорты проводится открытое несравнительное исследование с участием около 20 ходячих пациентов возрастом от 5 лет до 21 года со СМА 3-го типа.
Пациентам будет вводиться 20 мг/кг препарата SRK-015 Q4W в виде монотерапии или в сочетании с одобренной терапией, повышающей регуляцию SMN.
Основная цель исследования этой когорты – оценка безопасности и среднего изменения от момента включения по пересмотренной шкале Хаммерсмита (RHS) за 12 мес. лечения. Главные вторичные показатели включают процент пациентов, достигающих различных пороговых значений изменений от момента включения по RHS и от момента включения по результатам теста шестиминутной ходьбы (6MWT).
Для второй когорты проводится открытое несравнительное исследование с участием около 15 пациентов в возрасте от 5 лет до 21 года со СМА 2-го типа или неходячих пациентов с СМА третьего типа, уже получающих одобренную терапию, повышающую регуляцию SMN.
Пациентам будет вводиться 20 мг/кг препарата SRK-015 Q4W в сочетании с одобренной терапией, повышающей регуляцию SMN.
Основная цель исследования этой когорты – оценка безопасности и среднего изменения от момента включения по пересмотренной шкале Хаммерсмита (RHS) за 12 мес. лечения. Главные вторичные показатели будут отслеживать процент пациентов, достигающих различных пороговых значений изменений от момента включения по шкале HFMSE и изменений от момента включения по пересмотренной шкале теста верхних конечностей.
Для третьей когорты запланировано рандомизированное «двойное слепое» параллельное исследование с целью оценки действия препарата SRK-015 в условиях раннего вмешательства в сочетании с терапией, повышающей регуляцию SMN.
В этой когорте предполагается участие около 20 пациентов с СМА второго типа возрастом не менее двух лет, которые начали получать терапию, повышающую регуляцию SMN, с возраста до 5 лет. Пациенты буду отбираться случайно в пропорции 1:1 для получения либо 2 мг/кг или 20 мг/кг препарата SRK-015 Q4W.
Основные задачи для этой когорты – оценка безопасности и среднего изменения от момента включения по показателю HFMSE за 12 мес. лечения. Главные вторичные показатели включают процент пациентов, достигающих определенных пороговых значений изменений от момента включения по HFMSE и изменений от момента включения по RULM.
В третью когорту включена группа пациентов, получающая низкую дозу в 2 мг/кг в целях разведочного анализа доз. Может быть оценено соотношение между воздействием препарата и терапевтическим эффектом в динамике по времени. Для оценки может быть описан и сравнен долговременный клинический эффект для групп, принимающих 2 мг/кг и 20 мг/кг.
Для каждой когорты запланирован промежуточный анализ, оценивающий безопасность и эффективность. Он будет охватывать подгруппы пациентов, находящихся под воздействием лечения по меньшей мере 6 мес.
Эти промежуточные результаты по когортам ожидаются в первой половине 2020 г. Итоговые результаты за полный 12-мес. период лечения ожидаются, начиная с четвертого кв. 2020 г. и до первого квартала 2021 г.
Также планируется, что анализ предварительных ФК и ФД данных будет готов к концу 2019 г.
Препарат SRK-015
SRK-015 – это селективный ингибитор активации миостатина, исследуемый в настоящий момент как потенциальная терапия для пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА). Миостатин, один из факторов роста суперсемейства TGF-beta, экспрессируется в основном в клетках скелетных мышц. Отсутствие его гена связано с увеличением мышечной массы и силы у различных видов животных. В компании Scholar Rock считают, что ингибирование миостатина с помощью препарата SRK-015 может привести к клинически значимому увеличению мышечной массы и силы. В настоящее время препарат находится во второй фазе испытаний на пациентах с СМА второго и третьего типа. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) присвоило препарату SRK-015 статус орфанного (Orphan Drug Designation, ODD) для лечения СМА и аналогичный статус от Европейского медицинского агентства (EMA). Эффективность и безопасность SRK-015 пока не установлена, и препарат SRK-015 пока не одобрен FDA или каким-либо другим регулирующим органом.
О критериях участия в исследовании:
Критерии включения:
- Возраст от 5 лет до 21 года на момент отбора для первой и второй когорт; возраст ≥2 лет на момент отбора для третьей когорты.
- Подтвержденный генетически диагноз СМА/
- Диагноз СМА с поздним началом (т.е. второго и третьего типа) установленный до получения какого-либо одобренного лечения СМА.
- Не ходячие больные в состоянии сидеть без поддержки (сидеть прямо с поднятой головой в течении не менее 10 секунд без использования рук или ладоней для поддержания равновесия или опоры) в соответствии с классификацией показателей моторной деятельности ВОЗ при отборе.
- Не ходячие больные в состоянии самостоятельно передвигаться без специальных средств или ортопедических аппаратов на расстояние более 10 м за 30 сек или быстрее на момент отбора.
- Получение одного и того же фонового лечения (например, получение одобренной терапии, повышающей уровень SMN – например, нусинерсен – или отсутствия лечения СМА, т.е. не получение лекарственной терапии) в течение 6 мес. до момента отбора и более c ожиданием, что этот вид лечения продолжится в течение всего срока проведения лечения.
- В случае получения терапии, повышающей уровень SMN (нусинерсена) пациент должен был завершить режим применения загрузочных доз и получать препарат в поддерживающей дозе (т.е. получить не менее одной поддерживающей дозы). С момента получения первой поддерживающей дозы до момента отбора должно пройти не менее 4 недель.
- Возможность следовать всем требованиям протокола, включая возможность доезжать до исследовательского центра и выполнения всех процедур исследования и посещений в рамках исследования.
- Для пациентов, которые должны достигнуть репродуктивного возраста к концу исследования, должны соблюдаться требования контрацепции.
Критерии исключения:
- Использование трахеостомы и ИВЛ.
- Использование постоянной дневной неинвазивной вентиляции легких более 16 часов ежедневно на протяжении 2-х недель перед приемом препарата или если есть предположение, что она будет регулярно требоваться на время исследования.
- Наличие острых или сопутствующих заболеваний, влияющих на состояние пациента в срок 14 дней с момента отбора, включая активные системные инфекции, необходимость срочного лечения или стационарного наблюдения по любым причинам.
- Тяжелый сколиоз и/или контрактуры на момент отбора. По результатам клинической оценки, любой сколиоз или контрактуры должны быть стабильны на протяжении 6 месяцев и предполагаться оставаться стабильными на протяжении всего исследования, а также не препятствовать оценки пациента по шкалам функциональных результатов на протяжении всего исследования.
- Беременность или грудное вскармливание.
- Крупные ортопедические или иные вмешательства, включая хирургию позвоночника или бедра с возможностью значительно ограничить возможность оценки функциональных результатов пациента за 6 мес. до отбора и на протяжении исследования.
- Наличие клинической истории гиперчувствительной реакции на моноклональные антитела (mAb) или рекомбинантный белок, несущий Fc-домен (например, растворимый рецептор белка слияния, содержащий Fc).
- Использование системных кортикостероидов за 60 дней до отбора и менее. Использование ингаляционных и местных стероидов допускается.
- Применение лечения со значительным эффектом на мышцы (например, андрогенов, инсулиноподобных факторов роста, гормонов роста, системных бета-агонистов, ботулотоксина или мышечных релаксантов), а также добавки для роста мышц за 60 дней до отбора.
- Любые другие заболевания, которые, по мнению Исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение режима лечения, помешают пациенту успешно завершить исследования или повлияют на анализ результатов.
Подробное описание исследования и список центров, осуществляющих набор пациентов.
