Возможные новые биомаркеры, специфичные для типов СМА

В недавнем исследовании были идентифицированы новые белковые биомаркеры, которые могут использоваться для различения типов спинальной мышечной атрофии (СМА). Исследование «The Proteome Signatures of Fibroblasts from Patients with Severe, Intermediate and Mild Spinal Muscular Atrophy Show Limited Overlap»  опубликовано в журнале Cells.
По словам исследователей, это открытие поддерживает необходимость дальнейшего изучения, чтобы определить их полезность в качестве биомаркеров для классификации пациентов, мониторинга эффективности лечения и определения тактики лечения в зависимости от тяжести заболевания.

Почти все случаи СМА (95%) вызваны мутациями в гене SMN1, что приводит к дефициту SMN, — белка, который обнаруживается во всем организме, с самым высоким уровнем в спинном мозге. Двигательные нейроны — нервные клетки, контролирующие произвольное движение мышц — особенно уязвимы к дефициту SMN.
Существующая типология СМА основывается на возрасте, в котором появляются симптомы, а также от их тяжести. Количество копий другого, дублирующего гена – SMN2, который может производить белок SMN, также влияет течение заболеванияч, при этом большее количество копий гена SMN2 обычно связано с менее тяжелым поражением.

До сих пор исследования по выявлению различных молекулярных взаимосвязей при СМА проводились на образцах тяжелых случаев течения заболевания. Тем не менее, неясно, могут ли молекулярные взаимосвязи при тяжелых формах СМА, быть значимы также и при менее тяжелых формах заболевания. В результате остается неизвестным, будут ли биомаркеры для классификации пациентов релевантны при различных типах СМА.

Поскольку белок SMN играет важную роль в производстве белка, исследователи из Кильского университета в Великобритании проанализировали профили производства белка при СМА различной степени тяжести. Их цель состояла в том, чтобы оценить, является ли молекулярный ответ на дефицит SMN одинаковым для разных типов СМА, и найти различия между определенными типами заболевания и его тяжестью.

Команда собрала и культивировала фибробласты — клетки соединительной ткани — у пяти человек со СМА 1-го типа (тяжелое течение), у пяти со СМА 2-го типа (промежуточное) и у четырех со СМА 3-го типа (мягкое). Клетки также были собраны у девяти здоровых людей того же возраста для сравнения. Затем в фибробластах исследовали наличие различных белков или протеомных профилей.

Анализ показал, что по сравнению с фибробластами от пациентов со СМА1 и 3, у пациентов со СМА2 была более широкая вариабельность их протеомных профилей. Это открытие «не может быть объяснено количеством копий SMN2, поскольку все пациенты со СМА2 имели три копии SMN2», — пишут исследователи.

Фибробласты СМА3 показали статистически значимый более низкий уровень вариаций протеомных профилей между отдельными пациентами по сравнению с фибробластами СМА1 или 2. Это наблюдалось даже несмотря на то, что пациенты со СМА 3 типа имели наибольшую вариабельность числа копий SMN2 (от двух до четырех копий) и самый широкий возрастной диапазон (17–66 лет).

 

Снижение уровня белка SMN

Как и ожидалось, уровень общего белка SMN был постоянно снижен в фибробластах пациентов при всех степенях тяжести СМА по сравнению с контрольной группой, но эти уровни не отличались между типами СМА.

Дифференциальный анализ экспрессии белков, который определял относительное количество различных белков в фибробластах пациентов по сравнению с контролем, обнаружил 120 дифференциально экспрессируемых белков в фибробластах СМА 1 типа, 49 в фибробластах СМА2 и 77 в клетках СМА3.

Однако ни один из этих белков полностью не соответствовал критериям дифференциальной экспрессии для всех типов СМА, что указывает на небольшое совпадение между протеомными профилями, отметили исследователи.

Для всех типов СМА в протеомных профилях не наблюдалось статистически значимых общих черт, но некоторые профили были значительно обогащены в двух из трех наборов данных. В фибробластах СМА 1 и 3 типов, обогащенные белки были связаны с сигнальным путем mTOR, центральным регулятором метаболизма.

Кроме того, как в клетках СМА 1 типа, так и в клетках типа 3 было обнаружено обогащение в регуляции eIF4, белка, участвующего в белковом производстве, и в p70S6K, нижележащей мишени передачи сигналов mTOR. Передача сигналов eIF2, подобно eIF4, была усилена в клетках СМА 1 и 2 типа. Убиквитинирование белков — процесс, при котором белки помечаются для деградации — было более выражено в фибробластах СМА 1 и 2 типа и было немного ниже статистического порога значимости в клетках СМА 3 типа.

4 возможных биомаркера

При анализе белковых профилей, которые отличают три типа СМА друг от друга, четыре белка были выбраны из кластеров обогащения в качестве потенциальных биомаркеров для дальнейшего изучения.

Белок IMP1 был значительно ниже в фибробластах СМА 3 типа, но значительно выше в клетках СМА 1 типа по сравнению с контролем. Белок PYGB был значительно увеличен в клетках СМА1, но не изменился ни в клетках СМА 2, ни в клетках СМА 3 типа. RAB3B был значительно повышен в фибробластах СМА 2 типа по сравнению с контролем, без каких-либо изменений в клетках СМА 1 или 3 типа. STAT1 был значительно выше в клетках СМА3, но не в клетках СМА 1 или 2 типов.

Наконец, чтобы установить, могут ли уровни этих потенциальных биомаркеров изменяться в ответ на изменение уровня белка SMN, команда искусственно произвела сверхпродукцию белка SMN в фибробластах каждого типа СМА. Только продукция RAB3B в фибробластах СМА 2 типа продемонстрировала SMN-зависимый ответ.

«Эта работа демонстрирует, что существует ограниченный основной молекулярный ответ на снижение уровня SMN при СМА различной степени тяжести», — пишут исследователи, добавляя, что это открывает поле «для более целенаправленного подхода к лечению СМА в зависимости от типа СМА».

«Несмотря на то, что четыре белка из наборов данных были проверены, — пишут авторы, — остается значительный потенциал для изучения оставшихся кандидатов, обнаруженных в рамках этого исследования, в качестве биосигнатур специфического типа СМА и/или в качестве биомаркеров как SMN-зависимой, так и SMN-независимой терапии заболевания и ее эффекта».

.

Автор Steve Bryson, PhD | Перевод текста выполнен для фонда «Семьи СМА»

Источник

Отслеживание последних новостей и событий в области СМА, перевод на русский язык и адаптация материалов являются частью работы фонда. Нам важно, чтобы вся последняя важная информация была доступна для тех, кому она нужна, и могла работать на пользу больным СМА. Вы можете поддержать нашу активность в этом направлении. С вашей помощью мы будем успевать готовить больше материалов для вас

Выберите способ пожертвования, кликнув на его название:

  • Банковская карта
    Выберите размер пожертвования:

    Назначение пожертвования:

    При включении, пожертвования будут производиться автоматически с вашей карты каждый месяц.
  • Ревизиты для безналичного перевода

    Вы можете сделать перевод по реквизитам сбербанка или распечатать заполненную квитанцию и принести её в банк, чтобы выполнить платёж.

    Полное наименование
    Благотворительный фонд помощи больным спинальной мышечной атрофией и другими нервно-мышечными заболеваниями «Семьи СМА».

    Краткое наименование
    БФ «Семьи СМА»

    ИНН/КПП
    7724342940/772401001

    Банковские реквизиты:
    р/с № 40703810438000003439
    в ПАО «Сбербанк России» г.Москва
    БИК 044525225
    к/с 30101810400000000225

    Директор: Германенко Ольга Юрьевна

    Юридический адрес: 115408, г. Москва, ул. Борисовские пруды, д. 48 корп. 2 кв. 211

  • СМС

    Вы можете помочь людям со СМА, отправив СМС на номер 3443 со словом СМА и суммой пожертвования (Например, СМА 300).

    Пожалуйста, перед совершением платежа проверяйте баланс вашего телефона. После ввода суммы и отправки СМС не забудьте подтвердить ваше пожертвование в ответ на пришедшую смску от вашего оператора.

  • Сбербанк Онлайн

    Вы можете быстро помочь людям со СМА через Сбербанк онлайн.

    Для этого зайдите, пожалуйста, в приложение Сбербанка на вашем телефоне. После этого выберите пункт QR-код сканировать вверху экрана. Отсканируйте код, заполните необходимые поля и подтвердите ваши действия.