Вирус доставляет лекарство: перспективы лечения СМА

В «chariSMA» для доставки функционального гена SMN пациентам используется безопасный аденоассоциированный вирус (AAV9). В доклинических испытаниях установлено, что AAV9 преодолевает гематоэнцефалический барьер, доставляя SMN к моторным нейронам, тем самым существенно улучшая выживаемость и двигательные функции.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — генетическое заболевание, которое вызывает прогрессирующую мышечную слабость, снижает физическую силу пациентов и приводит к нарушению двигательных способностей, воздействуя на клетки двигательных нервов в спинном мозге. С течением времени сма ведет к потере способностей к ходьбе, принятию пищи или дыханию. Во всем мире эта болезнь занимает первое место среди генетических причин младенческой смертности и второе место среди наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний. 

Заболевание вызывается мутацией или сбоем в работе гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) в пятой хромосоме. У здоровых людей SMN1 продуцирует белок SMN, широко распространенный в двигательных нервных клетках — эукариотических клетках, критически важных для функционирования нервов и контроля мускулатуры. В отсутствие SMN двигательные нервные клетки утрачивают способность к нормальному функционированию и в конце концов умирают, что приводит к прогрессирующей и нередко фатальной мышечной гипотонии, слабости и затруднению исполнения таких базовых жизненных функций, как дыхание и глотание. Симптомы часто выражаются в слабом контроле за движениями головы и шеи; при этом также затрагивается управление конечностями. Интеллектуальные и познавательные способности обычно остаются незатронутыми; фактически, у больных СМА старшего возраста коэффициент IQ, как правило, выше среднего.

Тяжесть заболевания определяется количеством копий гена SMN2 — модифицированного варианта SMN1, в некоторой степени сохраняющего функциональность. Мутированный ген SMN1 при отсутствии копий гена SMN2 приводит к эмбриональной смертности. 

СМА — редкое(орфанное) заболевание с частотой встречаемости 1 на каждые 6-10 тысяч рождений. Ген SMN несет хромосома 5; для наследования СМА оба родителя должны быть носителями мутации гена SMN1. При мутации этого гена у обоих родителей имеется 25%-ная вероятность того, что у всех их детей проявится СМА. Вне зависимости от расовой и этнической принадлежности, 1/40-1/80 часть нормальных женщин и мужчин являются генетическими носителями. 

На основе возраста начала заболевания и максимальных физических способностей выделяются четыре основных типа СМА, обозначаемых как I, II, III, и IV. В типичных случаях прежде всего болезнь затрагивает проксимальные и легочные мышцы, в дальнейшем распространяясь на другую мускулатуру, особенно при раннем начале заболевания.

СМА типа I, известная также как болезнь Верднига-Гоффмана, характеризуется ранним началом и проявлением симптомов до 6-месячного возраста. Тип I— самая тяжелая форма СМА, она встречается в 58% случаях СМА, выявляемых при рождении, приводит к утрате способности сидеть самостоятельно, затруднению дыхания и глотания. Летальность составляет 90% к двум годам жизни.

СМА типа II, или синдром Дубовица, начинается между 6 и 18 месяцами жизни. Это вторая преобладающая форма заболевания, встречающаяся у 29% новорожденных со СМА. У больных СМА типа IIчасто имеются три копии гена SMN1. Скорость развития болезни варьируется. Как правило, пациенты могут сидеть, но не способны стоять прямо. Основные проблемы здесь — слабость мускулатуры тела и дисфункция дыхательной системы. Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов со СМА типа IIсокращается, но при должном медицинском уходе многие из них доживают до совершеннолетия.

СМА типа III, также известная как болезнь Кугельберга-Веландера или ювенильная СМА, начинается в детстве, а первые симптомы проявляются при достижении пациентом возраста более 18 месяцев. Ожидаемая продолжительность жизни в этом случае близка к нормальной, однако больные могут утратить способность к самостоятельной ходьбе и имеется повышенный риск развития сколиоза.

СМА типа IV, проявляющаяся в совершеннолетнем возрасте, встречается крайне редко. В этом случае утрата способностей начинается у больных в возрасте 30-40 лет. Ожидаемая продолжительность жизни при СМА типа IVсоответствует норме, но с течением времени больные могут нуждаться в инвалидной коляске для передвижения. 

В настоящее время надежные способы лечения СМА отсутствуют, медикаментозная терапия неспособна ни стабилизировать, ни обратить течение заболевания. Соответственно, терапия СМА сводится к заместительной и паллиативной.

При СМА типов I и II наиболее важны ИВЛ и имеющиеся доступные ассистивные средства мобильности пациентов, в том числе со сколиозом. 

Экспериментальная вирус-векторная терапия СМА 

AveXis — ведущая компания по клиническим исследованиям и разработкам в генной терапии (Даллас, США) намерена изменить ситуацию. После своего реформирования в 2013 году AveXis стала уникальным предприятием, соединившим возможности науки и производства для решения насущных проблем медицины, и СМА для компании — главная цель. AveXis, как и другие компании, работающие в сфере биотехнологий, занимаются научно-исследовательскими разработками средств терапии СМА, включая генную терапию, терапию стволовыми клетками, а также регуляцию, сплайсинг и стабилизацию SMN2. В компании ведутся клинические испытания терапевтических средств, предназначенных для воздействия на развитие СМА, особенно типов 1 и 2/3. 

Компания AveXis была создана в Далласе (Техас, США) с учредительным капиталом и при финансовой поддержке, в частности, ЧИФ «PBM Capital» (Шарлотсвилл, Виргиния, США), венчурного фонда Roche Venture Fund (Базель, Швейцария) и Deerfield Management(Нью-Йорк, США). Название компании, «AveXis», имеет и чисто научное, и мифологическое значение. Оно составлено из научных терминов, имеющих непосредственное отношение к деятельности компании и имени мифологического персонажа: «Av» — аденоассоциированный вирус (AAV) серотипа 9; «ve» — вектор; «Х» — спираль ДНК; «is» для «Isis» — Изида, египетская богиня, олицетворяющая материнство, природу и магию. Имя богини особенно символично, поскольку главная цель исследований компании, СМА — болезнь, угрожающая детям, а компания надеется изменить природу и вылечить эту болезнь с помощью магии (в виде блистательного научного открытия).

Ниже вы найдете информацию о наборе для участия в клиническом испытании по вирус-векторной терапии для пациентов со СМА типа 1 (NCT02122952) и о генном препарате, открытом доктором Брайаном Каспаром из Национального детского госпиталя, на разработку и вывод на рынок которого у AveXisимеется лицензия. Биогенная система лечения СМА получила в компании кодовое наименование «chariSMA».

О нынешнем клиническом испытании AveXisдля СМА типа I 

Система лечения «chariSMA» (scAAV9.CB.SMN) предполагает введение полностью функциональных копий гена SMN с целью восполнения продуцирования белка SMN организмом. Особенно привлекательный аспект вирус-векторной терапии «chariSMA» — то, что он, так сказать, «вскакивает» на крошечный вирус, заставляя того перевозить лекарство. В «chariSMA» для доставки функционального гена SMNпациентам используется безопасный аденоассоциированный вирус (AAV9). В доклинических испытаниях установлено, что AAV9 преодолевает гематоэнцефалический барьер, доставляя SMNк моторным нейронам, тем самым существенно улучшая выживаемость и двигательные функции в моделях на животных.

По сообщениям AveXis, введенный ген SMNсуществует в эписомной или внехромосомной форме, что означает, что он не интегрируется в клеточный геном. С новыми копиями гена SMNклетка начинает непрерывное продуцирование новых копий гена SMN. 

Фаза 1 клинических испытаний вирус-векторной терапии «chariSMA» компании AveXisна детях со СМА типа Iпроходит в Национальном детском госпитале (Коламбус, Огайо, США), который получил разрешение НИЗ (Национального института здоровья), приоритетный статус (Fast Track Designation, сентябрь 2013 г.) и статус орфанного препарата (Orphan Drug Designation, октябрь 2014 г.) от FDA, Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. Приоритетный статус, «fast track», дает возможность ускоренного прохождения «chariSMA» фазы анализа и разработки; статус орфанного препарата, «orphan drug», дается FDAфармацевтическим средствам, разработанным для лечения редких заболеваний либо заболеваний, которыми страдают менее 200 тыс. человек в Соединенных Штатах. Общее количество больных СМА в США, Европе и Японии оценивается в 25-50 тыс. человек. 

Цель Фазы 1/2 (идентификационный номер в реестре ClinicalTrials.gov: NCT02122952) одноцентрового клинического испытания с повышением дозы заключается в оценке безопасности и эффективности вирус-векторной терапии при СМА типа I.

Пациенты-участники получают одноразовую инъекцию вируса с последующим тщательным наблюдением на предмет побочных эффектов амбулаторно, еженедельно, в течение трех недель, и далее — амбулаторно, ежемесячно, в течение последующих двух лет периода активных исследований. Конечные безопасные значения будут определены путем замера изменений в химическом составе крови и сыворотки, анализах мочи, иммунологической реакции на rAAV9 и SMN, а также по истории болезни и наблюдаемым симптомам. Вторичный параметр эффективности — время от рождения до необходимости применения ИВЛ или до смерти. Дополнительные параметры эффективности в исследовании включают оценку состояния нервов и мышц. Активная фаза испытаний займет два года после инъекции, после чего участников попросят присоединиться к программе мониторинга, в ходе которой в течение 15 лет будут проводиться ежегодные стандартные медицинские осмотры.

Ведущий научный сотрудник программы испытаний — Джерри Р. Менделл, доктор медицины, директор Центра генной терапии Исследовательского института при Национальном детском госпитале США. Доктор Менделл имеет более чем 35-летний опыт клинических испытаний. 

Первый из участников испытаний получил инъекцию примерно с 400 трлн. вирусных частиц, содержащих трансген SMN, Национальном детском госпитале в мае 2013 г.; ожидаемая дата завершения испытаний — июнь 2017 г. 

Компания AveXisобъявила о изменении схемы испытаний и включении третьей когорты, которая будет получать среднюю дозировку, то есть компания отходит от изначальной двухкогортной схемы.

«Мы также близки к тому, чтобы начать испытания с интратекальным введением в первой половине 2015 года и серьезно задумываемся о привлечении пациентов с типом 2 в конце 2015 или в 2016 году», — говорит главный научный сотрудник AveXisАллан Каспар. 

Для этих испытаний привлекаются участники в количестве девяти человек. Возраст — не более девяти месяцев на дату получения вирус-векторной инъекции. СМА — типа 1, в соответствии со следующими критериями:

1. Двухаллельные мутации гена SMN1 (отсутствие или точечная мутация) с двумя копиями SMN2 (не более и не менее).
2. Начало заболевания — от рождения до 6-месячного возраста.
3. Гипотония в клинической картине, с отставанием в двигательных навыках, плохим контролем головы, сутулостью и гипермобильностью суставов.

Критерии, исключающие участие:

1. Активная вирусная инфекция (в том числе ВИЧ или положительная серология по гепатиту В или С).
2. Использование ИВЛ (трахеотомия с положительным давлением) или менее 95% насыщения по пульоксиметрии. Пациенты могут получать неинвазивную вентиляцию (BiPAP, с двухуровневым положительным давлением в дыхательных путях) менее чем 16 час/сутки по усмотрению лечащего врача или исследовательского персонала.
3. Сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследовательского персонала, могут создать нежелательные риски для вирус-векторной терапии.
4. Сопутствующее применение следующих фармакологических препаратов: лекарства для лечения миопатии или невропатии, средства для лечения сахарного диабета, идущая иммуносупрессивная терапия либо иммуносупрессивная терапия в течение последних 3 мес. до начала испытаний (напр., кортикостероиды, циклоспорин, такролимус, метотрексат, циклофосфамид, иммуноглобулин внутривенно, ритуксимаби пр.)
5. Пациенты с антителами к AAV9 >1:50 по иммуноферментному анализу связывания ИФА.
6. Аномальные значения лабораторных анализов, признанные клинически значимыми (ГГТ>xULN, билирубин 3,0 мг/дл, ГТК<8 или 18 г/дл, БКТ>20 000 на кмм).
7. Участие в текущих клинических испытаниях по СМА, что, по мнению исследовательского персонала, могут создать нежелательные риски для вирус-векторной терапии.
8. Нежелание семьи сообщать об участии пациента в испытаниях лечащему врачу и другим медицинским специалистам.
9. Признаки аспирации при глотательном тесте и нежелание применять альтернативные методы орального кормления.

Один из первых взносов на изучение генное терапии поступил в Национальный детский госпиталь от Лечебного фонда «София» (Sophia’s Cure Foundation), некоммерческой общественной благотворительной организации, созданной семьей Гейнор (Gaynor) из Нью-Йорка после того, как их дочери Софии в 2009 году был поставлен диагноз СМА. Фонд был создан с целью финансирования клинических исследований по поиску средств лечения СМА и для помощи семьям, столкнувшимся с этой болезнью.

Кроме того, AveXisсотрудничает с ведущими европейскими исследовательскими центрами из Великобритании и Франции с тем, чтобы устранить финансовые и нормативные препятствия и провести в Европе в 2015-2016 гг. испытание, аналогичное «chariSMA». Компания постоянно контактирует с американскими и мировыми фондами и группами помощи родителям, максимально распространяя информацию о своих клинических испытаниях. 

Помимо этого, AveXis запускает программу C.A.N., «Contact All Neurologists», «Контакт со всеми неврологами»: это новая инициатива для информирования неврологов о нынешних и будущих клинических испытаниях по СМА и о том, как они в дальнейшем могут помочь включению больных СМА в такие испытания.

Перевод выполнен специально для «Семьи СМА»

www  источника: smanewstoday.com