Новое исследование предполагает, что встречающаяся в природе форма белка рецептора андрогена, которую ученые назвали AR45, может быть полезна для лечения спинобульбарной мышечной атрофии (SBMA), редкой формы спинальной мышечной атрофии у взрослых.
В лабораторных условиях было обнаружено, что лечение с использованием AR45 задерживает начало заболевания у мышиной модели SBMA и увеличивает выживаемость животных.
«Исследование, опубликованное в журнале Science Advances, показывает очень многообещающие результаты генной терапии для лечения нервно-мышечных заболеваний — и не только», — говорится в пресс-релизе исследователей. Их исследование называется «Генная терапия изоформой 2 AR улучшает фенотип спинобульбарной мышечной атрофии путем модулирования транскрипционной активности AR» (Gene therapy with AR isoform 2 rescues spinal and bulbar muscular atrophy phenotype by modulating AR transcriptional activity)
Спинобудьбарная мышечная атрофия (SBMA), также называемая болезнью Кеннеди, вызывается мутациями в гене, кодирующем белок рецептора андрогена, или AR. Этот белок помогает координировать многие виды биологической активности, регулируя транскрипцию или способ «считывания» генов клеткой.
При определенных обстоятельствах AR может побуждать клетки «читать» определенные гены. Однако, исследователи все еще работают над тем, чтобы понять детали функций этого белка.
Сейчас группа ученых из Оксфордского университета в Великобритании провела анализ для выявления изоформ AR. Изоформа — это версия белка, которая очень похожа, но имеет небольшие модификации, которые могут влиять на его активность.
Исследователи обнаружили девять различных изоформ AR. Одна из них, названная AR45, потому что эта версия белка имеет размер 45 килодальтон, привлекла внимание группы, потому что широко экспрессировалась клетками организма. Килодальтон — это единица массы, которая используется для выражения молекулярной массы, особенно для больших молекул.
«Выполняя глубокий транскриптомный анализ тканей человека, мы идентифицировали несколько встречающихся в природе изоформ фактора транскрипции рецептора андрогена (AR)», — сказал Карло Ринальди, доктор медицинских наук из Оксфордского нервно-мышечного центра MDUK и соавтор исследования. «Одна из них, изоформа 2 AR, привлекла наш интерес, потому что она наиболее сильно экспрессируется, особенно в популяциях реагирующих на AR клеток, таких как моторные нейроны и скелетные мышцы», — сказал он.
Ринальди отметил «критическую важность контроля транскрипции AR» при ряде заболеваний, помимо мышечных атрофий.
«Интересно то, что мы обнаружили, что эта изоформа, которая кодирует усеченный AR размером 45 килодальтон (отсюда и название AR45), играет фундаментальную роль в биологии, действуя как транскрипционная приманка, точно настраивая активность AR», — сказал Ринальди.
Чтобы понять функцию AR45, команда провела серию биохимических и клеточных экспериментов.
Полученные данные показали, что повышение уровня AR45 приводит к снижению экспрессии генов-мишеней AR в клетках и наоборот. Дальнейшее тестирование подтвердило, что AR45 работает, по существу, блокируя взаимодействие между белком AR и его генами-мишенями, тем самым снижая активность AR.
Это заставило команду задуматься о том, может ли AR45 быть полезным при SBMA, учитывая тот факт, что связывание AR с генами-мишенями оказалось «критическим» для развития редкого заболевания.
Чтобы проверить это предположеие, исследователи использовали мышиную модель SBMA. Они разработали вирусный вектор — в частности, с использованием вируса, называемого аденоассоциированным вирусом 9 или AAV9, — который мог бы нести генетический код для переноса AR45 в клетки мышей.
Результаты показали, что это лечение отсрочило начало заболевания на 12 дней и увеличило выживаемость животных в среднем с 87 до 102 дней. У «пролеченных» мышей также наблюдались улучшения в показателях двигательной функции и силы захвата, а клеточный анализ показал, что лечение нормализовало транскрипционную активность. Кроме того, не вызывало заметной токсичности у мышей.
«Эта стратегия восстановила измененный профиль транскрипции в пораженных тканях и значительно улучшила фенотип заболевания у мышей, заложив основу для инновационного подхода к генной терапии», — сказал Ринальди.
В целом, команда пришла к выводу, что их исследование предоставляет «доказательство эффективности и безопасности стратегии генной терапии, основанной на AAV9-опосредованной доставке AR варианта AR45 у мышей SBMA, с высоким потенциалом для применения в лечении пациентов», — написали они.
По словам команды, учитывая ключевую роль AR в различных заболеваниях, этот вариант AR45 потенциально может быть терапевтической мишенью не только для SBMA, но и для других расстройств, связанных с AR.
Автор: Marisa Wexler MS
