Уровень SMN-белка повышается после применения экспериментального препарата RG7916

Целью исследования международной команды ученых, результаты которого опубликованы в американском журнале Neurology, являлась оценка распределения в тканях и влияние препарата RO7034067 (RG7916) на выживаемость экспрессии белка моторного нейрона (SMN) на моделях спинальной мышечной атрофии (SMA) у животных.

RG7916 представляет собой оральную молекулу, модификатор сплайсинга SMN2 пре-мРНК, который распределяется в ЦНС и периферические ткани. RG7916 был разработан для проникновения в ЦНС, избегая взаимодействия с человеческим MDR1 — транспортным белком, который ограничивает проникновение в мозг. Препарат RG7916 проходит испытание в трех клинических программах SUNFISH, FIREFISH и JEWELFISH у пациентов со СМА.

 

Методика: доставка RG7916 в головной мозг и спинномозговую жидкость оценивалась на двух моделях трансгенных мышей с SMA (Δ7 и C / C-аллель), крысах и яванских макаках после однократных и ежедневных пероральных доз, дававшихся на период до 39 недель. Уровни белка SMN в крови, головном мозге и мышцах трансгенных мышей SMA контролировались.

 

Результаты: общий уровень лекарственного средства был одинаковым в плазме, мышцах и головном мозге мышей, крыс и обезьян. Уровень лекарственного средства в спинномозговой жидкости соответствовал уровню свободного, незакрепленного соединения в плазме. Например, при пероральном применении RO7034067 3 мг на кг веса в день в течение 7 дней у обезьян (n = 2) общая концентрация лекарственного средства в плазме (794 нг / мл) соответствовала концентрации в мозгу (783 нг / г) и в мышцах (668 нг / г), в то время как уровень в спинномозговой жидкости был в пределах того же диапазона, что и концентрация свободного соединения в плазме. Это распределение в тканях сохранялось у обезьян, получавших RG7916 ежедневно в течение 39 недель.

 

Увеличение уровня белка SMN в головном мозге и в мышцах трансгенных мышей со СМА зависело от дозы. Например, 7-дневное применение у мышей Δ7 (n = 7) привело к аналогичному увеличению уровней белка SMN в мозге и мышцах (дозировка 0,1 мг / кг / день: 28% в головном мозге, 32% в мышцах, тогда как при дозировке 1 мг / кг / день- концетрацмя в мозгу — 206%, в мышцах — 210%). Модификаторы сплайсинга SMN2, структурно сходные с RG7916, показали параллельное увеличение белка SMN как в мозге, так и в крови мышей со СМА.

 

 

Выводы: фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия, выявленные при тестировании на животных, предполагают, что увеличение белка SMN, наблюдаемое в крови пациентов после лечения RG7916, как ожидается, приведет к параллельному увеличению белка SMN в ЦНС и мышцах.

О результатах клинических испытаний препарата RG 7916 на людях см. на нашем сайте: f-sma.ru/395.html

Перевод на русский язык выполнен специально для фонда «Семьи СМА», благодарим переводчика Елизавету Тимашеву.

При перепечатке этого материала необходима активная ссылка на сайт f-sma.ru/

 

Оригинал статьи см. тут: http://n.neurology.org/content/90/15_Supplement/S46.007