Исследователи определили причину смерти моторных нейронов при спинальной мышечной атрофии

Группа исследователей из Гарвардского университета и Каролинского института Швеции выявили клеточные причины специфической смерти моторных нейронов при спинальной мышечной атрофии (СМА). Статья под названием «Полногеномная РНК-последовательность в человеческих моторных нейронах предполагает селективную ЭР-стресс-активацию при спинальной мышечной атрофии (СМА)» (“Genome-wide RNA-Seq of Human Motor Neurons Implicates Selective ER Stress Activation in Spinal Muscular Atrophy”) была опубликована в журнале Cell Stem Cell.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) представляет собой генетическое дегенеративное заболевание, которое затрагивает моторные нейроны в спинном мозге и мозговом стволе, что приводит к мышечной слабости, атрофии и, в конце концов, смерти. Это заболевание является основной причиной младенческой смертности с частотой встречаемости 1 на 6 000-10 000 рождений. СМА вызывается мутацией гена SMN1, следствием чего является сокращение количества белка выживаемости моторных нейронов, который присутствует во всех видах клеток. До сих пор, однако, неясно, почему потеря именно этого белка приводит к специфической смерти моторных нейронов.

В настоящем исследовании были изучены причины, которые делают моторные нейроны более чувствительными к потере белка SMN.  Проведены исследования секвенирования РНК в очищенных моторных нейронах, полученных на плюрипотентных стволовых клетках (iPSCs) в контрольной группе и у пациентов со СМА. При анализе генетического профиля выяснилось, что по сравнению с контрольной группой при СМА в моторных нейронах выше экспрессия АР (apoptotic) и ЭР (endoplasmic reticulum) стресс-генов. Кроме того, авторы обнаружили, что потеря белка SMNспецифично запускает клеточный ответ на стресс, связанный с эндоплазматическим ретикулумом — развернутую реакцию белка — в популяции моторных нейронов. Это в итоге приводит к смерти моторных нейронов, поскольку эти клетки, по сравнению с другими, более реактивны на ЭР-стресс. Препараты, ингибирующие ЭР-стресс, повышают выживаемость моторных нейронов при СМА, что подтверждает роль ЭР-стресса в смерти моторных нейронов.

 В мышиных моделях СМА отмечалось увеличение маркеров ЭР-стресса в спинном мозге. Выяснилось, что при использовании ингибиторов ЭР-стресса можно добиться сохранения моторных нейронов. У получавших терапию мышей наблюдалось сокращение маркеров ЭР-стресса в спинном мозге, сопутствующее улучшение выживаемости моторных нейронов в спинном мозге, лучшие двигательные функции и некоторое увеличение продолжительности жизни. 

Полученные результаты прямо указывают на связь между смертью нейронов и активацией ЭР-стресса, более конкретно — на развернутую реакцию белка на стресс. В свете этих новых данных представляется, что перспективные способы терапии СМА могут быть связаны с применением нейропротекторов, направленных на ЭР-стресс, а также с повышением количества белка SMN.  

Тем не менее, маловероятно, что эти терапевтические процедуры смогут полностью устранить все системные дефекты, связанные с дефицитом белка SMN, что ясно из того, что в опытах с животными продолжительность жизни увеличивается лишь незначительно. Авторы отмечают важность дальнейших исследований дисфункций в других видах клеток при СМА, что позволит разработать эффективные способы терапии этого заболевания.

 

 Источник: smanewstoday.com/2015/09/23/researchers-identify-motor-neurons-cause-death-spinal-muscular-atrophy/

 The study entitled “Genome-wide RNA-Seq of Human Motor Neurons Implicates Selective ER Stress Activation in Spinal Muscular Atrophy” was published in the Cell Stem Celljournal.

Перевод выполнен специально для «Семьи СМА»